Les cannabinoïdes en tant que nouvelles substances anti-inflammatoires

Par Prakash Nagarkatti, Rupal Pandey, Sadiye Amcaoglu Rieder, Venkatesh  Hegde, et Mitzi Nagarkatti

Résumé

Les cannabinoïdes renvoient à un ensemble de composés qui interagissent avec  les récepteurs aux cannabinoïdes.

 

La découverte du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) en tant que principal agent psychotrope de la marijuana, de même que l’identification des récepteurs aux cannabinoïdes et de leur ligands endogènes, ont conduit à une augmentation  des recherches en vue de la compréhension des fonction physiologiques des cannabinoïdes.

Les récepteurs cannabinoïdes incluent : le récepteur CB1 qui s’exprime de manière prédominante dans le cerveau, et le récepteur CB2 qui se trouve principalement sur les cellules du système immunitaire.

Le fait que les deux récepteurs CB1 et CB2 aient été retrouvés sur des cellules du système immunitaire conduit au fait que les cannabinoïdes joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire.

Des études récentes montrent que l’administration de THC chez des souris génétiquement modifiées induit une apoptose des lymphocytes T et des cellules dendritiques,  ce qui en résulte une immunosuppression.

De plus, plusieurs études montrent que les cannabinoïdes diminuent la production des cytokines et chimiokine et, chez certains modèles, une augmentation des lymphocytes T régulateurs  par un mécanisme de suppression de la réponse inflammatoire.

Le système endocannabinoïde est également impliqué dans l’immunorégulation. Par exemple, l’administration d’endocannabinoïdes ou la prise d’un inhibiteur d’une enzyme qui dégrade les endocannabinoïdes conduit à l’immunosuppression et  la guérison des lésions  d’organes comme le foie.

La manipulation des maladies auto-immunes et/ou l’usage de cannabinoïdes exogènes in vivo peuvent constituer un traitement contre les troubles inflammatoires.

Cet article se consacre à l’usage potentiel des cannabinoïdes en tant que nouvelle classe d’agents anti-inflammatoires utiles contre un nombre de maladies inflammatoires et auto-immunes principalement enclenchées par les lymphocytes T ou par d’autres composants du système immunitaire.

Le Cannabis, communément appelé marijuana est un produit de la plante « Cannabis sativa » et les principes actifs de la plante se regroupent sous le terme de cannabinoïdes. Pendant plusieurs siècles, la marijuana fut utilisée en tant que médecine alternative dans  de  nombreuses cultures et, récemment, ses effets bénéfiques ont été démontrés  : dans le traitement des nausées et vomissements associées à la chimiothérapie cancéreuse ; anorexie et cachexie chez des patients atteints du VIH ; dans les douleurs neuropathiques et la spasticité dans le cadre de  la sclérose en plaque (SEP).

La pharmacologie des cannabinoïdes a fait d’importantes avancées les dernières années suite à la découverte des récepteurs CB1 et CB2 aux cannabinoïdes. Ces récepteurs et leurs ligands endogènes ont fourni une excellente plateforme d’investigation des effets thérapeutiques des cannabinoïdes. Il est admis que les deux récepteurs CB1 et CB1 sont des protéines G hétéro-trimériques et qu’ils sont présents aussi bien dans le système nerveux périphérique que le système nerveux central. Cependant, le présence des récepteurs CB1 prédomine dans le SNC, surtout dans les neurones pré-synaptiques tandis que le récepteur CB2 est essentiellement exprimé chez les cellules du système immunitaire.

Les métabolites de l’acide arachidonique ont démontré des propriétés similaires aux composés présents dans la Cannabis sativa.  Ces métabolites sont donc rassemblés sous la famille des endocannabinoïdes. Ces cannabinoïdes endogènes sont  ubiquitaires et se comportent comme des ligands naturels sur les récepteurs aux cannabinoïdes présents dans les tissus mammaliens, constituant ainsi un système de signalisation lipidique que l’on appelle le système endocannabinoïde. Ce système est un important régulateur biologique tel qu’il est observé depuis les invertébrés inférieurs jusqu’au mammifères supérieurs. La famille des  endocannabinoïdes comprend non seulement les transmetteurs lipidiques mais également les enzymes en vue de la biosynthèse et la dégradation des ligands.

Les endocannabinoïdes incluent le N-arachidonoyléthanolamine, l’anandamide (AEA), le 2-arachidonylglycérol (2-AG), la N-arachydonoyldopamine, la noladine éther (2-arachidonil glycéryl éther ) et la virodhamine. L’anandamide fut découverte par Devane et al ; c’est un amide formé par l’acide arachidonique. et l’éthanolamine. L’AEA se lie aux récepteurs CB1 avec une haute affinité et imite les effets comportementaux du cannabinoïde exogène Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) quand il est injecté chez des rongeurs.  Le 2-AG fut découvert indépendamment  trois  années plus tard par Mechoulam et al,   et  Sugiura et al. Il a été démontré que le 2-AG  s’exprime en bien plus grande concentration que l’AEA. Le 2-AG  présente des affinités similaires pour les deux récepteurs CB1 et CB2, tout comme le l’AEA, mais à plus grande efficacité.  Les endocannabinoïdes dérivent de l’acide arachidonique couplée avec l’éthanolamine ou le glycérol.

Ils sont synthétisés selon les besoins depuis les précurseurs phospholipidiques qui résident dans la membrane cellulaire en réponse à une augmentation du calcium intracellulaire.

A l’intérieur des cellules, les endocannabinoïdes sont hydrolysés par catalyse par l’hydrolase des amides d’acide  gras (FAAH) qui dégrade l’AEA en acide arachidonique et éthanolamine. Le 2-AG est hydrolysé en AEA et glycérol soit par  le FAAH, soit par  la monoacyl glycérol lipase (MAGL). Les acides gras qui se lient aux protéines (FABP)  jouent un rôle important en tant que transporteur de l’AEA depuis la membrane cytoplasmique  vers le FAAH en vue de son inactivation.  Des études ont montré que le fonction pharmacologique principale. du système endocannabinoïde consiste en la neuromodulation : contrôle des fonctions motrices, cognitives et réponses émotionnelles, l’homéostasie et la motivation. Cependant, au niveau périphérique ce système est un modulateur important du système nerveux autonome,  du système immunitaire et de la micro-circulation.

 

Les cannabinoïdes sont des puissants agents anti-inflammatoire et ils exercent leurs effets à travers l’induction d’apoptose, l’inhibition de la réplication cellulaire, la diminution de la production de cytokine et  la suppression des lymphocytes T régulateurs. Dans cet article, nous présenterons une description en profondeur de ces quatre mécanismes et nous disserterons plus loin des propriétés immunosuppressives des cannabinoïdes dans le contexte de l’inflammation due aux maladies auto-immunes plus par les éléments cellulaires que humoraux du système immunitaire.

L’effet d’apoptose par les  cannabinoïdes sur les populations de cellules immunitaires

L’un des mécanismes principaux de l’immunosuppression par les cannabinoïdes est constitué par l’induction de la mort cellulaire (apoptose) dans une population de cellules du système immunitaire. Dans des conditions normales, l’apoptose  est nécessaire afin de réguler l’homéostasie: cela implique aussi bien des changements morphologiques qu’à l’échelle moléculaire. La voie externe de l’apoptose est initiée par la liaison des récepteurs de  mort de la surface membranaire, entrainant  une activation des principales caspases.

La molécule Δ9-THC et ses effets sur l’apoptose des populations de cellules du système immunitaire ont été étudié de manière intensive  : en 1998,  Zhu et al. ont démontré que, in vitro, le THC induit une apoptose des macrophages et des lymphocytes T chez la souris et le rat.  Cette étude mit en évidence également que le processus fut induit par l’activation des Bcl-2 et des capsases. Il a été difficile de démontrer in vivo les effets de la mort cellulaire  par le THC sur les cellules phagocytes, cet effet pourrait être dû à une clairance rapide des cellules phagocytes. Par conséquent, nous avons soumis à des souris C57BL/6  10mg/kg  de THC et après plusieurs intervalles de temps : 4,6,24 et 72 h, nous avons prélevé des cellules lymphocytes du thymus et de la rate des animaux.

Les cellules furent incubées pendant 12 à 24 H ex vivo […], nous avons détecté des niveaux significatifs de THC ayant entraîné une apoptose  des lymphocytes T, B et des macrophages. Nous avons également démontré que le THC provoquait un plus grand taux  d’apoptose pour les  lymphocytes matures et naïfs, comparé à des lymphocytes activés au contact d’une substance mitogène, la raison est que les lymphocytes activées ont fait baisser le taux de CB2 au niveau de la surface membranaire.

A partir des cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse (DCs), le THC provoque une apoptose grâce à la liaison des deux récepteurs CB1 et CB2 et l’activation des caspases 2,8 et 9. In vivo, l’administration de  THC diminue le nombre de DCs et réduit l’expression des MHCII par les DCs.  Par ailleurs, le THC augmente la Bcl-2 et l’activité de la caspase 1 pour les lipopolysaccharide  mature et naïf et activés par des macrophages isolés  de la cavité péritonéale de la souris.

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D’autres composés issus des cannabinoïdes naturels ou synthétiques (CBD, AEA, l’acide ajulémique  [AjA] et le JWH-015), ont engendré une apoptose des cellules lymphocytes T chez le rat, la souris et chez l’homme. Le cannabidiol, agent non psychotrope du cannabis, a induit une apoptose des cellules T, CD4 et CD8 à raison de  concentrations de 4-8µM, ainsi qu’une activité des capsases 3 et 8.

L’acide ajulémique, une chaîne latérale synthétique analogue à l’acide Δ(8)-THC-11-oic provoque une apoptose des lymphocytes T du sang périphérique via la voie intrinsèque à des concentrations de 1,  3 et 10µM. De plus, l’utilisation d’un traitement par l’agoniste au récepteur CB2 le JWH-015 a été faite in vivo la réponse antigène spécifique à l’entérotoxine Staphylococcus fut inhibée de manière significative.

Il est important de mentionner que, contrairement aux cellules immunitaires, les cannabinoïdes peuvent protéger de l’apoptose des cellules non transformées du SNC, ce qui peut conférer un rôle protecteur dans des conditions de maladies auto-immunes comme la sclérose en plaque. Les cannabinoïdes protègent contre l’apoptose des oligodendrocytes via les récepteurs CB1 et CB2, en transmettant un signal à travers la voie PI3K/AKT. In vivo et in vitro, l’exposition à l’arachidonyl-2-éthylamide (ACEA) et au WIN55,212-12 protègent les cellules tandis que l’application des antagonistes aux récepteurs CB1, le ,SR141716A et aux CB2 le SR144528 bloquent et annihilent l’action de ces cannabinoïdes.

Dans une autre étude, Jackson et al. a comparé  des cultures de cellules agrégées de souris sauvages et de souris  « CB1  knockout ».

L’application de l’interféron IFN-γ a conduit à une diminution de l’expression des neurofilaments H (heavy) pour des cultures de cellules de souris knockout mais pas pour cultures de souris sauvages. De plus, l’activation de la capsase était plus prononcée dans les cultures de type knockout, ce qui implique une rôle protecteur des récepteurs CB1 pour les cellules neuronales.

L’action des cannabinoïdes sur les cytokines

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Les cytokines sont des protéines  signal synthétisées et sécrétées par les cellules du système immunitaires en situation de stress. Elles représentent les facteurs qui modulent l’initiation et la résolution de la réponse inflammatoire.

Un des mécanismes possible du contrôle immunitaire par les cannabinoïdes pendant l’inflammation renvoie d’une part à un dysfonctionnement de la régulation de la production de cytokines par les cellule du système immunitaire, d’autre part à une perturbation de la réponse immunitaire normale.

En outre, les cannabinoïdes peuvent affecter les réponses immunitaires et […] en perturbant l’équilibre entre la production de cytokines par les lymphocytes T auxiliaires Th1 et Th2.

Les études in vitro ont été menées en vue de comparer l’effet du THC et du cannabinol sur la production de cytokine par les lympocytes T, B, CD8+,NK  et sur les lignées de cellules éosinophiles.  Cependant, les résultats se montrèrent variables, selon les lignées cellulaires et les concentrations utilisées.

Les deux effets pro- et anti-inflammatoires du THC furent démontrés dans cette étude ; en supposant que différentes populations de cellules manifestent des seuils de réponse aux cannabinoïdes variés. De manière générale,  les niveaux de TNF-α, GM-CSF and IFN-γ ont baissé avec le traitement.

De manière intéressante, tandis la cytokine anti-inflammatoire  IL-10 diminua suite à  un traitement au THC, il y eut une augmentation de la cytokine IL-8 pro-inflammatoire. D’autres études rapportent que, à des concentrations nanomolaires, le cannabinoïdes CP55,940 déclenche un effet stimulant sur plusieurs cytokines dans les lignées cellulaires humaine SHL-60. Au niveau moléculaire, le THC inhibe l’expression de l’ARNm des interleukines IL-1α, IL-1β, IL-6 et du TNF-α dans les cellules microgliales sous culture,  stimulées par les LPS (lipopolysaccharides)

Les endocannabinoïdes ont également été cités  pour leur action sur la biologie des cytokines de divers systèmes de cellules. Les effets des  endocannabinoïdes contre la prolifération des lignées de cellules cancéreuses. ont été bien établis et seront discutés plus loin.

Néanmoins, on rapporte que  l’AEA  augmente la prolifération des cytokines.

Les colonies de cellules de  moelle osseuse de souris produisent plus de colonies de cellules  hématopoïétiques an présence de IL-3 et  l’AEA que en présence de l’IL3 seulement.

 Cannabinoïdes et la sclérose en plaque

 

La sclérose en plaque (SEP) est une maladie autoimmune qui est provoquée d’une part par des lymphocytes T  auto-réactifs, et spécifiques à la myéline, d’autre part  par des cellules microphages, microgliales et des astrocytes.

Les effets de ces cellules conduisent à une démyélinisation des   axones dans le SNC humain et il en résulte des symptômes tels que les spasmes musculaires, tremblement, ataxie, faiblesse motrice ou paralysie, constipation et incontinence urinaire.

il existe des preuves  cliniques et empiriques qui démontrent l’effet positif des cannabinoïdes dans le traitement de la SEP.

En 1994, une étude sur 112 patients atteints de SEP (57 hommes et 55 femmes) fut menée aux États-Unis et au Royaume Uni. Tous les patients s’étaient auto-administrés  des  formes variables  de cannabis.

Selon huit études, dans le cadre du traitement de la spasticité, des douleurs,  des tremblements et de l’ataxie, les patients SEP ont rapportés des effets bénéfiques du THC (administrés via ingestion, inhalation, injection ou suppositoire par voie rectale), du cannabis (ingestion ou inhalation) et de l’agoniste au récepteur cannabinoïde nommé Nabilone

L’usage des cannabinoïdes ont également amélioré les résultats à des tests tels que l’écriture manuelle ou le contrôle volontaire de la vessie. En général, les cannabinoïdes sont utiles dans le traitement de la SEP car ils détiennent les propriétés immunosuppressives. […]

La destruction de la barrière hémato-encéphalique dans la SEP est initiée par les lymphocytes T auto-réactifs spécifiques à la myéline.

L’infiltration de ces cellules dans la moelle épinière et le SNC conduit à l’élimination  de la gaine de myéline entourant les nerfs et axones.

Les cellules T auto-réactives spécifiques à la myéline sont le plus souvent les lymphocytes T,  CD4+, l’interleukine IL-2R+,   ou encore les lymphocytes T auxilliaires Th1 du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) ;  ces dernières  sécrètent  des cytokines pro-inflammatoire comme l’ IFN-γ et le TNF-α. Plus récemment, les cellules Th17 ont été impliquées dans la pathogénèse de la SEP.

L’un des mécanismes de l’immunosuppression par les cannabinoïdes renvoient à l’induction d’apoptose et Sanchez et al ont démontré que le WIN55,212-2 inhibe une forme d’encéphalomyélite  autoimmune expérimentale.

De même que d’autres cannabinoïdes de synthèse comme le JWH-015 and l’ACEA ont  engendré une baisse des infiltrats de CD4+ dans la moëlle épinière de souris infectées par le virus de l’encéphalomyélite murine de Theiler. Mestre et al.  démontrent que la baisse de l’infiltration des cellules  CD4+ chez les souris traitées au WIN55,212-2 et à l’AEA est causée par la baisse des protéines  d’adhérence cellulaire  ICAM-1 and VCAM-1 secrétées par les cellules endothéliales. […]

Les cellules microgliales représentent les macrophages du SNC et, durant la SEP, ils induisent la lésion tissulaire par deux voies : la présentation  des antigènes et la sécrétion de cytokines et chimiokines.

Durant les premiers stades de l’inflammation, les cellules microgliales, après activation, présente des antigènes aux cellules T spécifiques, ce qui entraîne une activation et une prolifération des lignées de cellules Th1. Arevalo-Martin et al. ont prouvé que les agonistes au cannabinoïdes WIN55,212-2, ACEA ou  JWH-015 inhibent l’activation de cellules microgliales affectées par l’encéphalomyélite virale de Theiler (TMEV).

Durant les derniers stades de la maladie, les cellules microgliales sécrètent les interleukines  IL-12, IL-13 et IL-23, de l’oxyde nitrique et du glutamate et contribuent à la destruction de la gaine de myéline.

Une étude récente menée par Correa et al a démontré que le  cannabinoïdes endogène AEA inhibe aussi bien l’expression de l’interleukine IL-12 que celle de IL-23,  pour des cellules microgliales activées par le  LPS/IFN-γ.

Les cannabinoïdes exercent un effet immunosuppresseur pour les astrocytes. Ces derniers constituent 60 à 70% des cellules du SNC et jouent un rôle majeur dans la croissance et la signalisation neuronales, le métabolisme du glucose et l’élimination du glutamate.

Durant l’évolution de la maladie, les astrocytes sont activés afin de sécréter des cytokines, chimiokines et de l’oxyde nitrique, et de ce fait contribuent à la réponse inflammatoire globale. En raison du fait que que les astrocytes expriment à la fois des récepteurs CB1 et CB2, plusieurs études ont approfondi le rôle inhibiteur des cannabinoïdes dans le contexte de la SEP.

Cannabinoïdes et colite

Pendant l’inflammation, plusieurs voies cellulaires sont activés dans le tractus intestinal, conduisant à un état pathologique.

Il a été démontré que le récepteur CB1 est exprimé dans l’iléon et le colon et le nombre de cellules exprimant le récepteur CB1 augmente de manière significative lors d’une inflammation.

Un rôle protecteur pour ces récepteurs CB1 pendant l’état d’inflammation a été prouvé dans une étude qui analyse le rôle du système cannabinoïde endogène dans le développement de la colite expérimentale chez la souris induite par l’acide sulfonique 2,4-dinitrobenzène (DNBS) ou par l’administration de dextran sodium sulfate (DSS).

L’administration de 5 % de DSS dans de l’eau peut provoquer une colite aiguë en raison d’une lésion de type chimique dans le colon. De plus, l’application de DSS à long terme engendre un carcinome colorectal, qui est semblable au stade de la dysplasie ou du carcinome  observé dans le développement de la rectocolite hémorragique.

D’autre part, l’inflammation intestinale induite par l’intermédiaire de l’administration intrarectale de DNBS présente  beaucoup de similitudes avec la maladie de Crohn observée chez l’homme.

Il a été observé que la privation génétique des récepteurs CB1 rendent les souris plus sensibles à la lésion inflammatoire.

Par ailleurs, des résultats similaires furent trouvés chez la souris déficiente en récepteurs CB1 ;  par ailleurs le blocage pharmacologique des récepteurs CB1 par l’antagoniste SR141716A a conduit à une aggravation de la colite.

Le rôle protecteur du système cannabinoïdes endogène a été observé 24 heures après le traitement au DNBS et de manière plus évidente après 2 à 3 jours.

La stimulation pharmacologique des récepteurs aux cannabinoïdes par le puissant agoniste HU210 entraîna également une réduction de la colite expérimentale.

L’application intrapéritonéale de ACEA, un agoniste sélectif au récepteur CB1 et de JWH-133,  agoniste sélectif du récepteur CB2 inhibe les effets de la colite induite par l’huile de moutarde et les symptômes tels que le rétrécissement du colon, les dommages inflammatoires, la diarrhée et les lésion histologiques.

L’hydrolase des amides d’acides gras (FAAH) est la principale enzyme impliquée dans la dégradation de plusieurs amides d’acides gras, en particulier l’anandamide ; et sa délétion génétique chez la souris conduit d’une part à une très forte baisse de l’aptitude à dégrader cet endocannabinoïde et d’autre part, une augmentation du taux d’anandamide dans plusieurs tissus.

La souris déficiente en FAAH montre une protection significative contre le traitement au DNBS. Toutefois, l’on suppose que l’anandamide agit non seulement au travers des récepteurs aux cannabinoïdes mais également sur d’autres cibles tel que le récepteur périphérique TRPV1 sensible aux vanilloïdes.

En conclusion, les cannabinoïdes démontrent qu’ils régulent la réponse tissulaire à l’inflammation excessive au niveau du colon, par la diminution  de l’irritation des muscles lisses et par la suppression des cytokines pro-inflammatoires, ainsi contrôlant les voies cellulaires menant vers la réponse inflammatoire.

Ces résultats suggèrent fortement que la modulation de l’activité physiologique du système cannabinoïde pendant l’inflammation du colon pourrait constituer un ensemble d’outils thérapeutiques prometteurs pour le traitement de plusieurs maladies caractérisées par l’inflammation du tractus gastrointestinal.

Les cannabinoïdes et l’arthrite rhumatoïde

L’arthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire chronique qui affecte approximativement 1% de la population humaine et se traduit par une atteinte déformative ou destructive des articulations  : ce qui entraîne une perte de la fonction articulatoire avec rigidité, douleurs et fragilité.

La majorité de cellules immunitaires impliquées dans les lésions articulaires sont les macrophages, les lymphocytes T, les synoviocytes de type fibroblastique et les cellules dendritiques DC.

La plupart des cytokines sont les TNF-α et IL-1. Les cannabinoïdes et leurs propriétés anti-inflammatoires ont été investigués chez des modèles animaux de l’AR et sur les cellules humaines de patients atteints d’AR. Ces études démontrent l’effet anti-arthritique de ces composés végétaux naturels. La plupart se concentrent sur l’usage de  cannabinoïdes non psycho-actifs..

Le cannabidiol (CBD) constitue la principale molécule non psychotrope du cannabis et ses effets protecteurs ont été  mis en valeur chez la souris atteinte par une arthrite induite par collagène.   Les auteurs de cette étude obtiennent une inhibition de la progression de la maladie par une prescription orale (5 mg/kg) ou intrapéritonéale (25 mg/kg) et quotidienne de CBD.

Sumariwalla et al. ont utilisé une autre molécule cannabinoïde non psychotrope, le HU-320 et montrèrent que ce composé améliore l’état des souris atteintes d’arthrite.

De plus, l’on a établi que l’AjA inhibe la production de  IL-1β  par les monocytes isolés de patients arthritiques.

Dans une étude différente, Parker et al. ont corroboré que l’ AjA réduit la sécrétion des interleukines IL-6 activées par les macrophages dérivés des monocytes chez l’homme.

L’AjA exerce également un effet immunomodulateur en provoquant l’apoptose chez des cellules ostéoclastes et de ce fait, protège  l’hôte contre l’ostéoclastogénèse.

George et al. ont constaté que le traitement des cellules semblables aux ostéoclastes par 15 et 30 µM de AjA conduit à la production des caspases 3 et 8 de ces cellules, et donc l’apoptose et un effet protecteur  contre l’ostéoclastogénèse.

Cannabinoïdes et cancers avec composante inflammatoire

 

Le rôle de l’inflammation dans l’évolution de certains types de cancer a été solidement souligné, de ce fait établissant une relation entre la réponse inflammatoire et un  taux de mortalité par cancer ; de l’ordre de 15 à 20% des cas.

Les éléments constitutifs du cancer dû à l’inflammation incluent la présence de cellules inflammatoires dans le tissu tumoral, les phénomènes de  régulation de la croissance tumorale, de métastase et d’angiogenèse générée par les médiateurs tels que les chimiokines, les cytokines et les prostaglandines.

La relation entre inflammation et cancer est à présent généralement acceptée  ; la prescription des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a permis de réduire le risque de cancer de 40 à 50% pour les organes des poumons, l’œsophage, et l’estomac.

Ainsi l’inflammation peut être considérée comme une opportunité thérapeutique dans certains types de cancer.

Les applications récentes en matière de cannabinoïdes ont été élargies en tant qu’agent anti-tumoral, du fait de son capacité à inhiber l’angiogenèse tumorale.

L’accent est mis sur les effets anti-prolifératifs de ces molécules pour divers cancers  comme celui de la prostate le phéochromocytome et les gliomes malins.

L’étude rapporte que, in vitro, le THC et d’autres cannabinoïdes peuvent induire une apoptose des lymphocytes  T murines et humaines, de même pour la leucémie aiguë  lymphoblastique Plus précisément, le traitement de souris souffrant d’une leucémie à cellules T par le  THC  peut guérir approximativement la souris  à hauteur de 25%.

Le rôle des endocannabinoïdes en tant que inhibiteur endogène de croissance tumorale a été suggérée dans une étude où il a été observé, dans le colon que les niveaux des AEA et 2-AG étaient plus élevés sur des polypes précancéreux que sur des carcinomes pleinement développés.

De récentes études ont proposé que, in vivo le ciblage  sélectif des récepteurs CB2 résultent dans l’inhibition de la croissance tumorale via apoptose, qui est influencé par la stimulation de la céramide.

Dans un modèle de xénogreffe du cancer de la thyroïde, les substances qui bloquent la dégradation des endocannabinoïdes provoquent une augmentation des taux de AEA et 2-AG dans le tissu et de ce fait réduit la croissance tumorale.

Diverses tentatives ont été menées dans le but d’inactiver les enzymes responsables de la dégradation des cannabinoïdes, ce qui entraîne une augmentation locale d’endocannabinoides sur la surface de le cellule tumorale.

Ce qui nous mène aux effets anti-tumoraux de la signalisation des récepteurs CB à propos de types variés de cancers comme ceux de la thyroïde, du cerveau et de la prostate.

Bien que la majorité des effets des cannabinoïdes se réalisent par l’intermédiaire des récepteurs CB, on a montré que l’AEA induit ses effets dans les cellules cancéreuses en interagissant avec le récepteur TRPV1 ou les radeaux lipidiques riches en cholestérol.

Par ailleurs, il a été cité que les voies de signalisation sont régulées  différemment par les  cannabinoïdes  selon que les cellules soient normales ou cancéreuses.

Dans des cas de malignité, comme les cancers de  la thyroïde, le  lymphome, le mélanome, cancers du pancréas et du sein, le nombre de récepteurs cannabinoïdes est plus élevé sur la tumeur comparé aux cellules normales du même tissu d’origine, ce qui en résulte une augmentation de la sensibilité des cannabinoïdes pour des états de malignité.

Toutefois, de nombreuses études sur animal ont rapporté que les effets anti-prolifératifs et pro-apotose des cannabinoïdes sur des cellules tumorales mais pas sur du tissu normal.

Donc, le rôle du système cannabinoïde, dans le cadre du cancer nous renseigne sur le fait  que ce système est impliqué dans la régulation de nombreuses fonctions qui sont cardinales pour le développement du cancer.

Perspective future

Il devient de plus en plus évident que les récepteurs aux  cannabinoïdes ainsi que leurs ligands joue un rôle crucial dans la régulation du système immunitaire.

Les cannabinoides exogènes accusent  d’une suppression des réponses immuniataires induit par les lymphocytes T en induisant une apopotose et une suppression des cytokines et chimiokines inflammatoires. Les récepteurs CB2 sont principalement exprimés dans les cellules immunitaire ; le ciblage de CB2 pourrait induire une immunomodulation sans toxicité manifeste.

  • Les cannabinoïdes, sont les  molécules actives du Cannabis sativa et les  cannabinoïdes  endogènes (endocannabinoïdes) produisent leurs effets grâce à l’activation spécifique des récepteurs CB1 et CB2.
  • Le système cannabinoide est impliqué in vivo et in vitro dans la régulation du système immunitaire au travers de ses propriétés immunomodulatrices.
  • Les cannabinoïdes suppriment la réponse inflammatoire et subséquemment atténuent les symptômes de la maladie. Cette propriété des cannabinoïdes se rapporte à  de multiples voies telles que l’apoptose de cellules immunitaires activées, ou  la suppression des cytokines et chimiokines sur les sites inflammatoires ou encore à une augmentation des lymphocytes T régulateurs FoxP3+ .
  • Les cannabinoïdes ont été testés dans plusieurs modèles expérimentaux de troubles autoimmunitaires tel que le SEP ou l’AR, la colite, l’hépatite et protège l’hôte contre les dommages induit par les multiples voies anti-inflammatoires.
  • Les Cannabinoïdes peuvent se montrer bénéfiques pour certains types de cancer qui sont déclenchés par une inflammation chronique. Dans de tels cas, les cannabinoïdes peuvent directement inhiber la croissance tumorale, voire supprimer l’inflammation et l’angiogenèse.

Information sur l’article

Future Medicinal  Chemistery. Oct 2009; 1(7): 1333–1349.
Prakash Nagarkatti,† Rupal Pandey,* Sadiye Amcaoglu Rieder,* Venkatesh L Hegde, et Mitzi Nagarkatti

 

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