Les circuits de la récompense : relier l’anatomie des primates et l’imagerie humaine

Par Suzanne N Haber et Brian Knutson

Résumé

Bien que de nombreuses régions cérébrales répondent à la récompense, les circuits cortico-basals ganglionnaires  se trouvent au cœur des circuits de la récompense.

Les structures clefs de ce réseau sont : le cortex cingulaire antérieur, le cortex orbito-frontal,le striatum ventral, la pallidum ventral et les neurones dopaminergiques mésencéphaliques.

De plus, d’autre structures comme le cortex préfrontal dorsal, l’amygdale, l’hippocampe, le thalamus, le noyau habénulaire latéral, et des structures spécifique du tronc cérébral telles que le noyau pédonculopontin, les noyaux du raphé, contribuent à la régulation du circuit de récompense.

La connectivité entre ces régions forment un réseau neuronal complexe qui influence différents aspects du processus de récompense. Les études de neuro-imagerie structurelles et fonctionnelles  chez l’homme montrent que la cartographie  humaine du circuit se révèlent être très proche de celles des primates.

Mots-clefs : cortex orbito-frontal, probablilité, anticipation de la récompense, échelle de récompense, substance noire, cortex préfrontal ventromédian, striatum ventral, IRMf (IRM fonctionnel), TEP (tomographie à émission de positons)

Introduction

Les expériences par Olds et Milner ont permis d’évoquer l’idée qu’il  existe un circuit de la récompense anatomiquement identifiable, grâce à la stimulation électrique sur certaines régions du cerveau chez le rat.

Un tel circuit a été mis en évidence avec la manipulation pharmacologique de ces sites, en particulier grâce à l’injection intracrânienne de substances actives (Carlezon and Wise, 1996; Carr and White, 1983; Phillips and Fibiger, 1978).

Bien que plusieurs régions cérébrales aient été impliquées  par des études d’auto-stimulation, pharmacologiques, physiologiques et comportementales, il apparaît que les neurones dopaminergiques du  noyau accumbens (NAcc) et l’aire tegmentale ventrale (ATV) sont au coeur de du circuit.

Des études récentes ont démontré que les régions  striatales et mésencéphaliques relatives à la récompense seraient plus étendues que prévu.

Ces régions comprennent le striatum ventral (SV) en entier et les neurones dopaminergiques de la substance noire (SN).

Le SV reçoit ses principales voies afférentes corticales depuis le cortex orbitofrontal (COF) et le cortex cingulaire antérieur ainsi qu’une voie d’entrée massivement dopaminergique depuis le mésencéphale.

Le SV se projette vers le pallidum ventral (PV) et l’ATV plus la SN, qui,  en retour, se projettent  vers le cortex préfrontal, via le noyau médiodorsal (MD) du thalamus.

Ce circuit fait parti intégrante  du système cortico-basal ganglionnaire.

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Figure 1 : schéma illustrant les  structures clef et les voies du circuit de la récompense. flèches rouges=afférences du cortex préfrontal ventromédian ;  flèches orange foncé  =afférences du cortex orbitofrontal ;  flèches orange claire =afférences du cortex cingulaire antérieur dorsal; flèches jaunes=afférences du cortex préfrontal dorsal ; flèches marron : autres principales connexions du circuit de la récompense. Amy=amygdale ; dACC=cortex cingulaire antérieur dorsal ; dPFC=cortex préfrontal dorsal  cortex; Hipp=hippocampe; LHb=habénula latérale ; hypo=hypothalamus; OFC= cortex orbitofrontal; PPT=noyau pédonculopontin ; S=coquille, SNc=substantia nigra, pars compacta; STN=noyau subthalamique .; Thal=thalamus; VP=pallidum  pallidum; VTA=aire tegmentale ventrale  ; vmPFC=cortex préfrontal ventromédian.

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Récompense et ganglions de la base.

Le circuit de la récompense est maintenant considéré comme intégré au réseau cortico-basal ganglionnaire.

Historiquement cependant, les ganglions de la base furent mieux connus pour leur implication dans les fonctions motrices,   selon la neuropathologie des troubles  du mouvement  et selon le fait que les voies des ganglions de la base retournent principalement vers le cortex moteur (Nauta and Mehler, 1966).

La conception de la fonction des  ganglions de la base a profondément changé les 30 dernières années, d’une fonction purement motrice ou sensori-motrice à un ensemble complexe  de fonctions  qui concernent les comportements orientés vers un but, incluant les émotions, la motivation et la cognition.

Ce point de vue émergea vers la fin de années 70 avec le développement des concepts classiques du SV et du PV.

Cette découverte ajouta une boucle fonctionelle ségrégée à travers les ganglions de la base.

Par conséquent, la démonstration anatomique de ce circuit (Haber et al, 1985; Heimer et al, 1982; Young III et al, 1984)  fournit une preuve de l’existence d’autres boucles fonctionnelles.(Alexander et al, 1990).

L’idée selon laquelle les boucles corticales comprennent les ganglions de la base fut étendue aux primates ;  ces boucles incluent plusieurs circuits parallèles et ségrégés (limbique, associatif et sensorimoteur) passant chacune par une structure des ganglions de la base. (Alexander et al, 1990; Parent and Hazrati, 1995).

Cette conception de voies fonctionnelles séparées passant par les ganglions de la base a prédominé durant les 20 dernières années.

Cependant, les comportements adaptatifs requièrent une combinaison de l’évaluation de la récompense, un apprentissage associatif, la capacité à développer un plan d’action approprié et l’inhibition des choix inappropriés, et ce sur la base des expériences.

Bien entendu, l’idée d’une interface entre la motivation et le mouvement à travers les  ganglions de la base fut développé peu après la découverte de la composante limbique des ganglions de la base (Heimer et al, 1982; Mogenson et al, 1980; Nauta, 1986).

 Ainsi, le réseau cortico-basal ganglionnaire, qui est au coeur du phénomène de récompense, ne fonctionne pas isolément (Belin and Everitt, 2008; Bevan et al, 1997; Brown et al, 1998; Draganski et al, 2008; Haber et al, 2000, 2006; Joel and Weiner, 1994; Kasanetz et al, 2008; Kolomiets et al, 2001; McFarland and Haber, 2002; Mena-Segovia et al, 2005; Percheron and Filion,1991).

Cortex préfrontal

Organisation du cortex préfrontal

De même que les neurones corticaux émettent des potentiels d’action en réponse  à un stimulus de récompense, les principales aires associées à la récompense sont  : le cortex cingulaire et le cortex orbitofrontal (COF).

Les régions impliquées peuvent être divisées en aire corticale spécifique : le cortex cingulaire antérieur  inclue les aires 24, 25 et 32 ; le cortex orbitaire quant à lui comprend les aire 11, 12, 13 et 14 (Barbas, 1992; Carmichael and Price, 1994; Fuster, 2001; Walker, 1940).

Ces régions préfrontales incluent :

1. une région caudale, sensorielle, qui comprend le cortex frontal orbitaire et le cortex de l’insula

2. le  cortex orbito-frontal rostral, qui comprend les aires 11,  13 et 32

3. les parties ventrale et médiale du  cortex préfrontal médial : le cortex préfrontal ventromédian qui incluent les  aires 11, 10 et 32 chez l’homme et le aires  24, 14 et 32 chez le singe.

Le cortex préfrontal ventromédian contient une sous-région, le cortex préfrontal médial, qui est limité aux aires 10 et 32 mais n’inclue pas le cortex orbitofrontal (aire 11) (Knutson et al, 2003).

Processus de récompense et cortex préfrontal humain

Les éudes d’imagerie métabolique par TEP (tomographie à émission de positons ou IRMf (IRM fonctionnel) montrent que les différents types de récompense peuvent solliciter l’activité corticale.

Ces découvertes suggèrent que l’exposition à une récompense primaire ( ex goût plaisant, son et vues) et secondaire (ex gains financiers) augmentent l’activité dans les régions du cortex frontal, en particulier le cortex préfrontal ventromédian (Aharon et al, 2001; Anderson et al, 2003; Blood and Zatorre, 2001; Breiter et al, 1997; Elliott et al, 2000b; Knutson et al, 2000; Kunig et al, 2000; Martin-Solch et al, 2001; O’Doherty et al, 2001; Rogers et al, 1999; Rolls et al, 2003; Small et al, 2001; Thut et al, 1997).

La région la plus associée à la récompense chez le singe renvoie est le COF (Padoa-Schioppa and Assad, 2006; Roesch and Olson, 2004; Rolls, 2000; Tremblay and Schultz, 2000; Wallis and Miller, 2003)

Plusieurs études de neuro-imagerie suggèrent que les aspects sensoriels et abstraits de le récompense impliquent le COF.

Une méta-analyse a permis de dégager deux phénomènes (Kringelbach and Rolls, 2004).

Dans un premier lieu, les récompenses de type sensoriel (ex, jus) tendent à activer les régions plus postérieures du COF tandis que les récompenses plus abstraites activent les régions plus antérieures. En second lieu, les récompenses tendent à activer les régions médiales du COF (près du gyrus rectus) tandis que les punitions activent les régions plus latérales du COF.

Les punitions, cependant inhibent souvent les réponses motrices sortantes, ce qui accroît l’activation du COF latéral (O’Doherty et al, 2003a).

Les recherches s’accordent sur le fait qu’une sous-région du cortex préfrontal  ventromédian, en particulier le cortex préfrontal médial  pourrait répondre préférentiellement à l’issue de la récompense  (Daw et al, 2006; Knutson et al, 2003).

Des régions du cortex préfrontal médial répondent également aux aspects contextuels de l’anticipation de la récompense.

Par exemple, des étude d’IRMf de valeur probale, le cortex préfrontal médial est corrélé pas seulement avec la magnitude anticipée mais également avec la probabilité d’anticipation de la récompense (Knutson et al, 2005)  (Yacubian et al, 2006).

L’activation du  cortex préfrontal médian  peut également corrélée en relation avec le fait de peser les bénéfices contre les coûts  quand les sujets évaluent les investissement risqués dans un contexte de la prise de risque financier, ce faisant par l’intégration des données entrantes à partir du striatum ventral et de l’insula.

L’activation du cortex préfrontal médian met en relation non seulement la magnitude des gains monétaires mais également leur urgence dans le contexte du décompte temporelle (Ballard and Knutson, 2009; Kable and Glimcher, 2007; McClure et al, 2004a).

Finalement, l’activation du cortex préfrontal médial est corrélée avec la valeur additionnelle du prix d’un produit dans le contexte d’un achat, cohérente avec la notion économique d’un  surplus de consommation (Knutson et al, 2007 ; Plassmann et al, 2007).

Ensemble, ces résultats suggèrent que l’activation du cortex préfrontal médial pourrait intégrer des données sur la valeur à partir des différentes dimensions de stimuli ou de stimuli différents (Blair et al, 2006).

 

Le striatum ventral

Organisation du striatum ventral

Le concept du striatum ventral fut développé à l’origine par Heimer en 1978 dans un article classique dans lequel il décrit les relations entre le noyau accumbens et le tubercule olfactif chez le rat  (Heimer, 1978).

Le lien entre l’activité du noyau accumbens et la récompense a déjà été identifié en tant que circuit de l’auto-stimulation, décrits en premier par Olds et Milner (Olds and Milner, 1954).

Depuis l’identification du striatum ventral, le concept de régions striatale associé à la récompense a évolué pour inclure cette région étendue, élargissant les frontières traditionnelles du noyau accumbens.

Cette région entière fut l’objet des études sur le renforcement et la transition entre l’usage de drogues pour une récompense et l’habitude (Bowman et al, 1996; Drevets et al, 2001; Jensen et al, 2003; Kalivas et al, 2005; Lyons et al, 1996; Parkinson et al, 2000; Schultz et al, 1992; Taha and Fields, 2006).

Chez l’homme et chez les primates non humains, le striatum ventral inclut  : le noyau accumbens et une large partie  continue entre le noyau caudé et le putamen, de la partie ventrale à la partie rostrale de la capsule interne, le tubercule olfactif, et la portion rostro-latérale de l’espace de la substance perforée adjacente  au tractus olfactif latéral.

De manière importante, les distinctions cytoarchitectoniques ou histochimiques ne permettent pas de marquer une frontière nette entre le striatum ventral et le striatum dorsal, ce qui pose une difficulté pour définir une localisation des activations en imagerie ou chez les animaux.

Peut-être que la meilleure manière cependant pour définir le striatum ventral consiste à considérer ses projections afférentes depuis les aires corticales qui gèrent différents aspects de la récompense et du traitement émotionnel, ce sont  : le cortex préfrontal ventromédian, le cortex orbitofrontal, le noyau accumbens et le lobe temporal médial, en y incluant l’amygdale.

En utilisant ces projections comme référence, le striatum ventral occupe 20% du striatum total chez les primates (Haber et al, 2006). En tant que sous-composant du striatum ventral, le terme noyau accumbens est mieux décrit par un petit secteur ventromédian du  striatum rostral, qui reçoit des entrées depuis des régions corticales spécifiques.

Projections corticales

Les projections corticostriatales forment une parcelle dense qui peut être visualisée à un faible grossissement.

Ces projections terminales sont organisées de manière topographique  (Parent and Hazroti, 1995) : le striatum dorsolatéral reçoit des entrées corticales depuis les aires sensorimotrices ; le striatum central reçoit des entrées depuis les aires corticales associatives ; le SV recoit quant à lui des entrées des aires limbiques.

Ainsi des entrées depuis le cortex préfrontal ventromédian, le COF et le noyau accumbens se projetent vers des sous-régions du SV et le cortex préfrontal dorsal se projette vers le noyau caudé (Haber et al, 1995a; Selemon and Goldman-Rakic, 1985).

Les projections focales en provenance du cortex préfrontal ventromédian est la plus limitée. Elles se concentrent à l’intérieur du noyau accumbens, incluant la coquille (partie ventrale).

Le cortex préfrontal ventromédian se projette également vers le mur médial du noyau caudé adjacent au ventricule.

Les entrées les plus denses en provenance du cortex insulaire agranulaire se termine également vers le noyau accumbens et le mur médial du noyau caudé (Chikama et al, 1997).

il existe peu d’études concernant les projections de l’aire 10 (principalement le versant médial) vers le striatum ventral. Cependant, les injections de traceur dans les aires dorsale et latérale de l’aire 10 mettent en évidence les projections vers le mur médial du noyau caudé rostral, se chevauchant avec les entrées depuis le cortex préfrontal ventromédian.

Ces données convergent vers le fait que les parties médiale et ventrale de l’aire 10 (aire qui est inclue dans le cortex préfrontal médian) se projetterai vers le noyau accumbens. Ainsi, le noyau accumbens chez les primates reçoit des entrées de l’insula partie olfactive et viscérale associative, du cortex préfrontal ventromédian et vraisemblablement de l’aire 10.

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Figure 2 : schéma illustrant les connexions du SV

Flèches bleues : entrées (afférences) , flèches grises : sorties (efférences)

Amy=amygdale ; BNST=noyau de la  strie terminale ; dACC= cortex cingulaire dorsal antérieur;  Hipp=hippocampe; hypo=hypothalamus; MD=noyau médio-dorsal du thalamus; OFC=cortex orbitofrontal ; PPT=noyau pédonculopontin; S=coquille; SNc=substantia nigra, pars compacta; STN=noyau subthalamique ; Thal=thalamus; VP=pallidum ventral; VS= striatum ventral ; VTA=aire tegmentale ventrale ; vmPFC=cortex préfrontal ventromédian.

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Intégrations des projections cortico-striatales

Bien que l’organisation topographique des projections cortico-striatales demeure bien documentée, il existe des preuves d’une intégration fonctionnelle au niveau des zones de projections corticales.

Par exemple, des études anciennes ont démontré que les terminaisons cortico-striatales depuis les cotex moteur et sensoriel convergent vers le striatum. De là, les axones de chaque aire fait synapse avec un seul interneurone gabaergiques à décharge rapide

De manière intéressante, ces interneurones sont plus réactifs aux influx corticaux que les cellules médium épineuses (Charpier et al, 1999; Mallet et al, 2005; Ramanathan et al, 2002; Takada et al, 1998).

Cela suggère le rôle potentiellement critique des interneurones qui intègrent les informations depuis plusieurs aires corticales avant de les relayer  vers les cellules  de projections épineuses de taille moyenne.

Des études récentes révèlent que les projections en provenance du cortex orbitofrontal, du CPFvm, du noyau accumbens convergent également vers des régions spécifiques du SV.

Ainsi les champs de terminaison en provenance du CPFvm, du COF et  du noyau accumbens montrent un entrelacement et une convergence complexes, renvoyant à  un substrat anatomique en faveur d’une modulation entre ces circuits  (Haber et al, 2006).

Par exemple, dans certaines régions, le champ de projection du CPFvm converge avec celui du COF.

De plus, les projections des régions du noyau accumbens et du COF n’occupent pas complètement des territoires délimités dans tout le striatum mais converge très largement vers des niveaux rostraux.

Par ailleurs, les projections depuis le noyau accumbens dorsal et le COF convergent avec les entrées du CPF dorsal,  en particulier  aux  niveaux les plus rostraux du striatum.

Une telle  configuration de connectivité topographique et intégrative des projections corticostriatales a été démontré chez le cerveau humain avec l’utilisation de l’imagerie par diffuseur de tension.

A part les champs de projections décrits précédemment, le cortex présente un système de projection  diffus vers le striatum. Sur la base d’injection de traceur intracellulaire sur des neurones individuels, les axones corticostriataux parcoure de la distance (Parent and Parent, 2006; Zheng and Wilson, 2002),  envahissant les régions striatales qui recoivent leurs entrées d’autres aires du cortex préfrontal.

Les fibres diffuses du COF cheminent  profondément dans le noyau caudé dorsal et central,  avec une importante convergence des deux types de  projections focale et diffuse provenant du  noyau accumbens dorsal et du CPF dorsal.

Finalement, secteurs de fibres du CPFdorsal se terminent vers le striatum rostral, en incluant le SV. Ainsi, le système de diffusion des fibres constitue une large population d’axones envahissant chaque champ de projection focale.

Sous certaines conditions, s’ils sont collectivement activés, ils peuvent fournir la force de recrutement nécessaire pour moduler l’activité striatale en distribuant de manière étendue les informations corticales.Ce faible niveau de modulation peut fournir un substrat anatomique pour le croisement de l’encodage des informations dans le but d’influencer les futures décharges de neurones épineux   (Kasanetz et al, 2008), de ce fait il joue  un rôle important dans l’activation temporelle des différentes régions striatales durant l’apprentissage.Pris ensemble, le réseau fronto-striatal représente un système duel, comprenant aussi bien les champs de terminaisons neuronales à organisation topographique que les sous-régions qui contiennent des voies convergentes dérivées d’aires corticales fonctionnellement discrètes (Draganski et al, 2008; Haber et al, 2006).

Les projections de l’amygdale et de l’hippocampe vers le SV.

Toutefois, les noyaux amygdaliens basal et de la division magnocellulaire du noyau basal accessoire constituent les principales entrées vers le SV.

Le noyau latéral à une entrée mineure vers le SV. L’amygdale détient quelques efférences vers le striatum dorsal des primates.

Bien que les noyaux basal et accessoire innervent les deux noyaux accumbens et une large région du SV, les projections les plus denses apparaissent être à l’intérieur du noyau accumbens.

La coquille du noyau accumbens cependant se tient à l’écart du reste du SV par une série spécifique de connexions dérivées de la partie médiale du noyau central (CeM), le cortex périamygdalien et le noyau médial de l’amygdale.

Contrairement à l’amygdale, la formation hippocampique projette vers une région limitée du SV, principalement dérivée pas seulement du subiculum mais aussi du parasubiculum et une partie de CA1.

Le champ de projection terminal est localisé dans le les parties médiales et ventrales du SV et est essentiellement confinées à la coquille du Nacc.

Ici, ces entrées chevauchent avec celles en provenance de l’amygdale et du CPFvm.

Pris ensemble, l’existence de fibres convergentes depuis le cortex vers le SV, de même que les projections amygdalo-striatales et hippocampique place le SV en tant que point d’entrée du traitement des informations émotionnelles et motivationnelles, qui, en retour déterminent l’action en sortie des ganglions de la base.

Les projections thalamiques vers le SV

Les noyaux intraliminaires médiaux du thalamus se projette vers les aires préfrontales médiales, l’amygdale et l’hippocampe.

De ce fait, ils sont référencés en tant que groupe de noyaux thalamiques relatis au système limbique (Akert and Hartmann-von Monakow, 1980; Yakovlev et al, 1960).

Ces noyaux se projettent également vers le VS (Berendse and Groenewegen, 1990; Giménez-Amaya et al, 1995).

Le mur médial du noyau caudé recoit des projections non seulement en provenance des noyaux intraliminaires  médiales  mais également du noyau supérieur latéral

En revanche, la partie latérale du SV recoit une projection limitée des noyaux thalamiques médians.

Ces afférences proviennent principalement des noyaux intralaminaires : noyau parafasciculaire et noyau central supérieur latéral.

Il existe chez les primates, hormis les projections thalamo-striatales (noyaux intraliminaires du thalamus) , de larges entrées depuis les noyaux de relais thalamiques, le noyau ventral antérieur et ventral latéral, et des projections limitées depuis la subdivision du noyau ventral antérieur.

Les projections efférentes du SV

Le SV projette principalement  vers le pallidum et le mésencéphale . (Haber et al, 1990a; Hedreen and DeLong, 1991; Parent et al, 1997)

Plus précisément, les fibres terminent topographiquement vers le pallidul ventral (PV) subcommissurale, le pôle rostral du segment externe, et la portion rostromédiale du segment interne.

Les parties plus centrales et caudales du globe pâle ne reçoit pas de telles entrées.

Bien que les champs de terminaisons les plus denses se trouvent sur la partie mésencéphalique médiale (aire tegmentale ventrale et substance noire médiale), de nombreuses fibres se prolongent latéralement pour innerver le tiers dorsal des neurones dopaminergiques du mésencéphale.

Les projections depuis la partie médiale du SV continue plus caudalement, se terminant sur le noyau pédonculopontin.

Par ailleurs, les SV envoie des efférences vers des régions qui ne sont pas les ganglions de la base (Haber et al, 1990a; Zahm and Heimer, 1993).

Des axones du SV médial (incluant la coquille) se terminent également vers le noyau de la strie terminale, ce qui suggère une influence striatale directe sur la partie étendue de l’amygdale.

Finalement, les axones des régions ventrales du SV se projettent vers le nucleus basalis (noyau basal de Meynert)

Cette connexion a été démontrée chez le singe avec le microscope à niveau de lumière et chez les rongeurs (Beach et al, 1987; Chang et al, 1987; Haber, 1987; Martinez-Murillo et al, 1988; Zaborszky and Cullinan, 1992).

La projection vers le noyau basal de Meynert  se révèle être primordiale en ce sens qu’elle constitue la principale source de fibres cholinergiques.du cortex et de l’amygdale.

Ces données nous indiquent que le SV pourrait influencer le cortex directement, sans passer par le circuit pallidal ou thalamique. Cela pourrait constituer une voie par laquelle le circuit de la récompense accède de manière plus  étendue  aux régions du cortex frontal que par le circuit corticobasal ganglionnaire ventral, plus confiné.

Processus de récompense et SV chez l’homme

Afin de localiser une activation striatale, les chercheurs ont divisé les systèmes structuraux qui différencie d’une part le striatum dorsal du striatum ventral, avec des techniques de TEP, d’autre part le Nacc des noyaux caudé et du putamen grâce à l’IRMf (Breiter et al, 1997; Drevets et al, 2001; Mawlawi et al, 2001)

Les études sur la connectivité indique que le SV comprend une large région incluant le noyau caudé médial et le putamen rostroventral continu au NAcc.

Ici, le terme SV se réfère au Nacc, le noyau caudé ventral médial et le putamen rostroventral.

Bien qu’il possède une résolution spatiale similaire et une résolution temporelle moindre que la TEP métabolique, la TEP basée sur le ligand confère un avantage unique pour étayer un phénomène concernant la libération de dopamine dans le striatum. Par rapport à une injection placebo, l’injection d’amphétamine augmente durablement  la dopamine striatale (inférée par le déplacement des ligands), et de ce fait cet accroissement pourrait être corrélé avec une expérience affective positive et  excitante (par exemple sentiment d’euphorie)  (Drevets et al, 2001; Leyton et al, 2002; Martinez et al, 2003; Volkow et al, 1999).

La consomation d’alcool et de cocaïne accroit également la libération de dopamine dans le SV (Boileau et al, 2003; Cox et al, 2009). Les récompenses secondaires comme le jeu vidéo ou le jeu peuvent augmenter la libération de dopamine dans certaines parties du striatum, bien que de manière moins solide et moins systématique (Koepp et al, 1998; Pappata et al, 2002; Zald et al, 2004).

L’anticipation de la récompense peut varier selon plusieurs dimensions, comme la magnitude; la probabilité, le délai et l’effort. L’activation du Nacc révélée par diverses études d’imagerie montre un accroissement proportionnel à la magnitude de la récompense financière anticipée (Knutson et al, 2001a; Yacubian et al, 2006) (Figure 2).

L’activation du noyau caudé médial et du thalamus médiodorsal est proportionelle non seulement   à la magnitude de la récompense anticipée mais également à  la magnitude de l’anticipation de la punition.

Une méta-analyse récente portant sur 20 études d’IRMf a confirmé l’activation du Nacc durant l’anticipation de gains financiers mais pas pendant l’anticipation de la perte financière.

L’issue de la récompense peut influencer l’activation du SV. Plus précisément, plusieurs études indiquent que l’omission (versus distribution) de récompenses attendues peut diminuer l’activation du (SV Berns et al, 2001; Knutson et al, 2001b; Ramnani et al, 2004).

 Par ailleurs, la modélisation computationelle de l’activité du cerveau indique  que la prédiction erronée d’une récompense est corrélée avec l’activité du putamen rostroventral (McClure et al, 2003; O’Doherty et al, 2003b).

Une méta-analyse de d’études sur la motivation financière différée suggère que le Nacc et le noyau caudé médial pourrait répondre plus solidement pendant l’anticipation de la récompense tandis que le putamen rostroventral répondrait en fonction des résultats de la récompense.

L’amygdale

L’amygdale est une structure limbique importante qui joue un rôle fondamental dans le codage émotionnel des stimuli environnementaux.

Elle fournit les informations contextuelles utilisées pour l’ajustement du niveau de motivation. L’amygdale joue une rôle important dans le traitement de la récompense en partie à travers les interactions critiques avec le SV pour les associations stimulus-récompense (Baxter and Murray, 2002; Cador et al, 1989; Everitt et al, 1989, 1999; Murray, 2007; Ramirez and Savage, 2007)..

Cependant, relativement à l’activation du SV, l’activation du complexe amygdalien apparait moins fréquemment dans les études de neuroimagerie de la récompense§.

Bien que l’amygdale fut largement impliquée dans l’apprentissage de la peur chez les animaux (LeDoux, 2000), d’autres études sur animaux ont impliqué l’amygdale dans le traitement de la récompense, particulièrement quend les stimuli de récompense sont dévalorisés (Baxter and Murray, 2002).

Les études de TEP métabolique ont rapporté une activation amygdalaire dans des contextes impliquant des récompenses potentielles (en particulier l »envie de drogues) mais dans l’ensemble, ces études ont mis en évidence une activité amygdalaire avérée dans un contexte de punitions potentielles (Zald, 2003).

De la même manière, des études de IRMf ont mentionné une activation de l’amygdale dans un contexte de récompense potentielle (McClure et al, 2004b).

Par exemple, une étude illustre la dynamique  temporelle du signal amygdalien en suivant l’activation de l’amygdale et du Nacc en fonction du temps quand les sujets apprennent à associer les indices avec les récompenses ou les punitions de nature olfactive (Gottfried et al, 2003).

Tandis que les réactions  de l’amygdale aux indices de récompense décroit avec le temps, les réactions du   NAcc à ces indices s’accroissent.

D’autres études de IRMf démontrent que l’activation de l’amygdale décroit avec la dévaluation de la récompense (Gottfried et al, 2003).

Le pallidum ventral

 

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Figure 3 : schéma illustrant  les connexions du PV. flèches bleues=entrées (afférences); flèches grises=sorties (efférences); DP=pallidum dorsal; hypo=hypothalamus; LHb=habénula latérale; MD=noyau medio-dorsal du thalamus; PPT=noyau pédonculopontin ; SN=substantia nigra; STN=noyau subthalamique ; Thal=thalamus; VP=pallidum ventral ; VTA=aire tegmentale ventrale

Le  pallidum ventral (PV) projette topographiquement vers le noyau sous-thalamique (NST) et vers l’hypothalamus adjacent.

Les axones se prolongent vers le mésencéphale, se terminant médialement dans la Substance noire pars compacta (SNc), pars réticulata (SNr) et l’aire tegmentale ventrale (ATV) (Haber et al, 1993, 1990b; Parent et al, 1997).Cependant ces fibres sont moins organisées du point de vue de la topographie, comparément avec celles qui projettent vers le NST.

Ici, les terminaisons axonales du PV s’interfacent avec celles des circuits des ganglions de la base (Bevan et al, 1996). Les fibres continuent caudalement pour innerver le noyau pédonculopontin.

Les cellules neuronales  du PV qui recoivent des entrées de substance P du striatum, projettent vers les noyaux du  thalamus médiodorsal (Haber et al, 1993; Parent et al, 1999; Sidibe et al, 1997). Le PV se projette également vers les deux segments interne et externe du pallidum dorsal.

Des parties du PV (continu avec le pallidum dorsal) se projette vers l’habénula latérale (HbL), une structure maintenant considérée comme faisant parti du circuit de la récompense (Matsumoto and Hikosaka, 2007; Morissette and Boye, 2008; Ullsperger and von Cramon, 2003); Haber et al, 1993

Finalement, une partie du PV (comme pour  le segment externe du pallidum) se projette également vers le striatum (Spooren et al, 1996). Cette voie pallido-striatale est importante et demeure plus répartie que les projections striato-pallidales.

En résumé, la complexité du circuiterie du PV  ajouté à sa position centrale dans le circuit de la récompense indique que cette structure est vraisemblablement activée lors d’études d’imagerie.

Les neurones mésencéphaliques dopaminergiques

Organisation des neurones dopaminergiques

La fonction centrale des neurones à dopamine dans le circuit de la récompense est maintenant bien établie  (Schultz, 2002; Wise, 2002).

Les études comportementales et pharmacologiques sur les voies dopaminergiques ont conduit à l’association de la voie mésolimbique avec le traitement de la récompense,  et la voie nigro-striatale avec l’activité motrice.

Cependant, plus récemment, ces deux voies de projection dopaminergique ont été associées avec la récompense (Schultz, 2002). Nous allons dans un premier temps voir en revue l’organisations des cellules dopaminergique mésencéphalique, puis nous discuterons des fonctions et projections associées.

Les groupes de cellules dopaminergique

Les neurones dopaminergiques du mésencéphale sont classiquement répartis en :  SNc, ATV et le groupe de cellules rétrorubral (Hokfelt et al, 1984).

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Figure 4 : schéma illustrant l’organization (a) et les  connexions (b) des neurones dopaminergiques su mésencéphale. Cellules rouges =connexions avec les régions du SV ;  cellules jaunes=connexions avec le noyau caudé dorsal ; cellules bleues=connexions avec les aires striatales de contrôle moteur. BNST=noyau de la  strie terminale; CeA=noyau central de l’amygdale ; Amy=amygdale; Hipp=hippocampe; PPT=noyau pédonculopontin ; SNc=substantia nigra, pars compacta; VP= pallidum ventral ; VTA=aire tegmentale ventrale.

Chez l’homme et les primates non humains, la SNc est plutôt divisée en trois groupes : un groupe dorsal (α ou pars dorsalis), une région cellulaire dense (le groupe ß) et les colonnes de cellules (le groupe γ) (Francois et al, 1985; Haber et al, 1995b; Halliday and Tork, 1986; Olszewski and Baxter, 1982; Poirier et al, 1983).Le groupe dorsal est composé de cellules à arrangement lâche, qui s’étend dorsolatéralement en contournant le pédoncule cérébelleux supérieur et le noyau rouge.

Ces neurones qui forment une bande continue avec l’ATV sont orientés horizontalement et ne s’étendent pas dans les parties ventrales  de la SNc ou la SNr.

La Calbidine, une protéine de fixation du calcium est une marqueur phénotypique important pour l’ATV et la SNc dorsale et illustre la continuité des ces deux groupes de cellules (Haber et al, 1995b; Lavoie and Parent, 1991; McRitchie and Halliday, 1995).

En revanche, les arborisations dendritiques du groupe de neurones ventraux sont orientés ventralement et s’étend de manière profonde dans la SNr. L’entrelacement des neurones et des dendrites dopaminergiques de la SNr est particulièrement prononcée chez l’homme et le primate non humain.

Ces groupes de neurones ventraux sont négatifs à la calbindine mais dénotent un fort taux de DAT et pour l’ARNm des récepteurs D2 (Ciliax et al, 1995; Counihan and Penney, 1998; Haber et al, 1995b; Hersch et al, 1997).

En se basant sur ces données, les neurones dopaminergiques mésencéphaliques sont divisés en deux tiers : d’une part un tiers dorsal (la SNc dorsale et l’ATV contigüe) qui est positif à la calbindine et exprime des niveaux relativement bas de neuromélanine, de DAT et de ARNm lié au récepteur D2,et demeure relativement épargnée par la neurodégénérescence, et d’autre part, un tiers ventral (région dense en cellules et colonnes cellulaires) qui est négatif à la calbindine, exprime des niveaux relativement hauts de neuromélanine, de DAT et de ARNm lié au récepteur D2 et demeure  vulnérable à la neurodégénérescence (Burns et al, 1983; German et al, 1992; Haber et al, 1995b; Parent and Lavoie, 1993).

Projections afférentes

Les afférences des neurones dopaminergiques du mésencéphale proviennent principalement du striatum, du segment externe du globus pallidus, du PV et du tronc cérébral.

De plus, il existe des projections vers le tiers dorsal en provenance du noyau de la strie terminale, de la substance innominée sublenticulaire, et de l’amygdale étendue (noyau de la strie terminale et le noyau central de l’amygdale).

La voie striatonigrale est une projection importante  vers les neurones dopaminergique mésencépahliques et se terminent dans l’ATV, la SNc et la SNr.

Il existe une topographie médiale/latérale et une topographie ventrale/dorsale inverse de ces projections de telle sorte que les entrées striatonigrales dorsales sont concentrées dans le mésencéphale ventral, et  les entrées striatonigrales ventrales projettent vers le mésencéphale dorsal.

Les projections venant du pallidum suivent une organisation dorsal/ventrale inverse semblable aux projections striatonigrales. Le PV se projette dorsalement, essentiellement vers le tiers dorsal et le SNc dorsale.

Les projections descendantes en provenance de l’amygdale étendue se terminent également dans une large région médio-latérale, mais sont limitées principalement aux cellules du tiers dorsal (Fudge and Haber, 2000; Fudge and Haber, 2001).

Le noyau pédonculopontin envoi une entrée glutamatergique majeure vers les corps des cellules dopaminergiques (Lavoie and Parent, 1994a) et il existe une innervation sérotoninergique depuis les noyaux dorsaux du raphé (Corvaja et al, 1993; Gervais and Rouillard, 2000; Mori et al, 1987).

D’autres entrées du tronc cérébral vers les neurones dopaminergiques proviennent du colliculus supérieur (May et al, 2009). Ces entrées évoque la possibilité intéressante que les cellules dopaminergiques recoivent une projections sensorielle directe.

Il a été suggéré que les entrées colliculaires sont responsables de l’activité de décharge  par train d’ondes, à courte latence,  des neurones dopaminergiques en réponse à des stimuli saillants ou de récompense  (Dommett et al, 2005).

Finalement chez les primates, on dénote une projection, petite et relativement limitée du cortex préfrontal vers les neurones dopaminergiques du mésencéphale. Ces fibres se terminent vers l’ATV et la SNc  (Frankle et al, 2006).

Projections efférentes

Les neurones dopaminergiques du mésencéphale projettent massivement vers le striatum (Hedreen and DeLong, 1991; Lynd-Balta and Haber, 1994b; Selemon and Goldman-Rakic, 1990; Szabo, 1979)

Les neurones de la SNc ventrale projetent vers le striatum dorsal, et le tiers dorsal des neurones dopaminergiques projette vers le SV. La partie restante du SV revoit des entrées du tiers dorsal et des parties médiale et dorsale de la SNc.

En revanche, l’aire  striatale centrale (la régions innervée par le CPFd) recoient des entrées d’une large partie de la SNc.

Le striatum dorsolatéral (relatif aux fonctions motrices) recoit la plus importante projection du mésencéphale au travers du tiers ventral, et le SV recoit une entrée dopaminergique mineure.

Par conséquent, de même que le topographie inverse, il existe un ratio différentiel des projections  dopaminergiques vers les différentes aires striatales (Haber et al, 2000). De plus, avec les entrées striatales, les cellules du tiers dorsal projettent massivement vers le cortex du primate.

Les fibres positives  à la tyrosine hydroxylase se trouvent non seulement sur le cortex granulaire frontal mais également dans des régions agranulaires frontales, les cortex pariétal et temporal et, bien que moins marqué dans le cortex occipital .  (Gaspar et al, 1992; Lidow et al, 1991).

Par ailleurs, des neurones individuels envoient souvent des collatérales axonales vers différentes régions du cortex. La projection nigrocorticale renvoie à une configuration plus diffuse que le système nigrostriatale qui lui, est organisé de manière topographique.

Les fibres dopaminergiques sont localisées dans les couches superficielles du cortex chez les primates, incluant une projection importante vers la couche 1 et également vers les couches plus profondes dans des régions corticales spécifiques  (Goldman-Rakic et al, 1999; Lewis, 1992; Williams and Goldman-Rakic, 1993)

Finalement, les neurones dopaminergiques, en particulier ceux du tiers dorsal, projettent vers un certain nombre de structures médiales, incluant l’hypothalamus, la substance grise périacqueducale, le noyau de la strie terminale, l’amygdale et l’hippocampe.

Le réseau striato-nigro-striatal

L’idée selon laquelle le SV peut influencer le striatum dorsal au travers des neurones dopaminergiques mésencéphaliques a pour origine les études sur les rongeurs, qui mettent en évidence les projections  du Nacc vers le striatum dorsal, en passant par la SN.

Grâce à cette voie, les régions limbiques peuvent impacter les régions motrices des ganglions de la base (Nauta and Domesick, 1978a).

Le concept de transfert d’information entre différentes régions fonctionnelles du striatum fut répandue, en tenant compte de la diversité fonctionelle du striatum chez les singes (Haber et al, 2000).

Chez les singes, les projections en provenance du striatum vers le mésencéphale et celles en provenance du mésencéphale vers le striatum représentent une organisation topographique lâche.

L’ATV et la SN médiale sont associées avec les régions limbiques, la SN centrale et ventrolatérale sont associées avec les régions striatales motrices. Cependant comme cité précédemment, chaque région fonctionnelle diffère par rapport à la proportionnalité des projections.

Le SV recoit des entrées en nombre limité du mésencéphale mais projette vers une région étendue.En revanche, le striatum dorsolatéral recoit des entrées larges mais projette vers une région limitée.

En d’autres termes, le SV influence une large partie de neurones dopaminergiques, mais est lui  même influencé par un  nombre limité de neurones dopaminergiques.

D’autre part, le striatum dorsolatéral influence une partie réduite du mésencéphale mais est affecté par  une large région mésencéphalique.

Pris ensemble, l’interface entre ces différentes régions striatales au travers des neurones dopaminergiques du mésencéphale se conçoit comme une spirale  ascendante qui interconnecte différentes régions fonctionnelles du striatum, et crée une organisation en boucle des régions relatives à la récompense du striatum  vers les aires cognitives et motrices.

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Figure 5 : Schéma  illustrant des connexions complexes entre le striatum et de la SN.

Les flèches illustrent comment le SV influence le striatum dorsal au travers des neurones dopaminergiques du mésencéphale.Les couleurs indiquent les régions fonctionelles du striatum, sur la base des entrées corticales.Les projections du mésencéphale en provenance de la coquille se terminent vers l’ATV et la SNc ventromédiale.

Les projections de l’ATV vers la coquille forment une boucle fermée et réciproque mais l’ATV se projette également plus latéralement pour impacter les neurones dopaminergiques qui projette vers le reste du SV, formant ainsi la première partie d’une boucle rétroactive (ou spirale)

La boucle continue vers les projections striato-nigro-striatales au travers duquel le SV influence les aires striatales cognitives et motrices.

Rouge : entrées en provenance du CPFvm, orance : entrées en provenance du COF et du NAcc jaune entrées su CPFd , vert et bleu : entrées depuis les aires du contrôle moteur.

Le processus de récompense et le mésencéphale humain

L’IRMf lié à l’évènement offre une résolution spatiale suffisante pour permettre de visualiser les changements de l’activité des noyaux mésencéphaliques (Duzel et al, 2009).

Tandis qu’il a été prouvé que la prédiction de la récompense et l’erreur de prédiction altèrent les décharges des neurones dopaminergiques du mésencéphale chez le singe (Schultz, 2002), un certain nombre de recherches en IRMf ont commencé à investiguer l’activité du mésencéphale pendant le processus de récompense chez l’homme.

Par contre, il existe moins d’études sur les régions mésencéphaliques que sur le striatum et les régions préfrontales car le mésencéphale accuse d’artefacts liés à la non-homogénéité (à cause de la proximité avec les frontière tissulaires), au mouvement endogène (de par sa proximité avec l’artère carotide), et à sa petite taille.

Les recherches en IRMf ont montré une accroissement d’activation du mésencéphale pendant : l’anticipation d’un goût déplaisant (D’Ardenne et al, 2008; O’Doherty et al, 2002), l’anticipation  de gains financiers (Knutson et al, 2005), et pendant l’exposition à des stimuli visuels qui évoque un amour romantique (Aron et al, 2005).

De plus, l’activité du mésencéphale augmente en réponse à des indices qui prédisent la récompense (Adcock et al, 2006; Wittmann et al, 2005), et cette activation, de concert avec une activation du lobe temporal médial, prédit une amélioration en mémoire pour des stimuli associés.

En résumé, les recherches en IRMf suggèrent que les régions du mésencéphale proche des neurones dopaminergiques du tiers dorsal, incluant l’ATV, montre une activation augmentée en réponse à des stimuli qui prédisent la récompense.

Compléter le circuit corticobasal ganglionnaire de la récompense

En complément des régions telles que le cortex préfrontal, le striatum ventral, le pallidum ventral et l’amygdale, d’autres composants clef du circuit comprennent :  le thalamus, le noyau latéral de l’habénula, les noyaux du raphé et le noyau pédonculopontin tegmental.

Le thalamus

Le noyaux médio-dorsaux du thalamus se projettent vers le cortex préfrontal, et constitue le lien final du circuit de la récompense (Haber et al, 1993; Ray and Price, 1993).

Ces connexions sont cependant bidirectionelles (Erickson and Lewis, 2004; McFarland and Haber, 2002; Zikopoulos and Barbas, 2007).

Tandis que les projections cortico-thalamiques de ces noyaux thalamique spécifiques de relais suivent une régle générale de réciprocité, les projections corticales vers ces  noyaux thalamiques sont plus étendues que leur projection en retour vers le cortex, comme cela est constaté dans d’autres systèmes thalamocorticaux  (Darian-Smith et al, 1999; McFarland and Haber, 2002; Sherman and Guillery, 1996).

Toutefois, de même que le système de projections striato-nigro-striatal, les noyaux de relais thalamiques semblent intégrer le flux d’information lié à la  récompense en provenance des ganglions de la base  et d’autres aires d’associations du cortex préfrontal.

Une étude récente indique que l’intégration entre ces aires corticales vers le thalamus semble exister chez les humains (Draganski et al, 2008).

Les études de TEP et IRMf suggèrent que les récompenses primaires et secondaires (vs pas de récompense) peuvent augmenter l’activation thalamique (Aharon et al, 2001; Anderson et al, 2003; Blood and Zatorre, 2001; Knutson et al, 2000; Martin-Solch et al, 2001; Rogers et al, 1999; Rolls et al, 2003; Small et al, 2001; Thut et al, 1997).

Plus encore, une méta-analyse sur 20 IRMf lié à l’évènement, utilisant des tâches de délai d’encouragement financier indique que la situation récompense vs anticipation de la punition ne suciste pas d’activation différentielle du thalamus médiodorsal.

L’habénula latérale, le noyau pédonculopontin tegmental et les noyaux sérotoninergiques du raphé

Des études récentes ont souligné l’importance potentielle de l’habénula latérale dans la régulation de la dopamine liée au signal de récompense (Morissette and Boye, 2008).

Les expériences montrent que la stimulation des noyaux latéraux de l’habélula provoque un signal lié à la récompense négative.

Les cellules de l’habénula latérale sont inhibées par un stimulus prédisant une récompense mais s’activent après un signal non lié à la récompense.

La stimulation directe de l’habénula latérale ou suivant un signal non lié à la récompense inhibe les cellules dopaminergiques (Ji and Shepard, 2007; Matsumoto and Hikosaka, 2007).

Une étude  d’IRMf lié à l’évènement avec une résolution temporelle et spatiale adéquate pour visualiser l’activité de l’habénula indique que le retour négatif (mais pas le retour positif) peut activer le complexe habénulaire, ce qui est cohérent avec les données issues de l’électrophysiologie (Ullsperger and von Cramon, 2003).

De manière intéressante, quelques fibres de l’habénula latérale rejoignent la SNc chez les primates, suggérant  une régulation indirecte du signal dopaminergique.

Il existe plusieurs voies possible par lesquelles l’habénula latérale pourrait influencer les décharges des neurones du mésencéphale.

Le noyau pédonculopontin tegmental est connecté à de multiples structures des ganglions de la base et appporte une des entrées les plus excitatrice vers les neurones dopaminergiques du mésencéphale  (Blaha et al, 1996; Lavoie and Parent, 1994b).

Plus encore, l’aire associée à ces cellules du tronc cérébral recoivent des entrées depuis l’habénula latérale. Les études anatomiques et physiologiques, couplées à la fonction dopaminergique centrale de l’erreur de prédiction de la récompense, conduisent à émettre l’hypothèse que le noyau pédonculopontin tegmental pourait avoir une rôle dans le signal de la récompense (Kobayashi and Okada, 2007).

Le système sérotoninergiques du tronc cérébral pourrait également jouer un rôle dans les comportement de renforcement en codant les récompenses attendues et reçues (Nakamura et al, 2008).

Ce signal de récompense peut émerger d’un certain nombre  de régions cérébrales mais le candidat le plus sérieux inclue des entrées en provenance de cortex orbitofrontal et du cortex préfrontal ventromédian, l’amygdale, le noyau sous-thalamique et l’habénula latérale (Peyron et al, 1998).

Résumé et conclusion

 

Le circuit de la récompense comprend plusieurs régions corticales et sous-corticales, formant un réseau complexe qui induit différents aspects de l’apprentissage basé sur l’encouragement, conduisant à des comportements adaptatifs.

Afin de développer une réponse comportementale appropriée en réponse à des stimuli environnementaux externes, les informations relatives à la motivation et à la récompense doivent être combinées dans le cadre d’une stratégie et d’un plan d’action en vue de l’obtention de l’objectif.

Par exemple, pour gagner une partie de carte, le désir n’est pas suffisant. Il faut comprendre les règles de jeu, se rappeler les cartes jouées, et ce avant d’exécuter le jeu.

De plus, il y a une interaction complexe entre le désir de jouer des cartes et l’inhibition de l’impulsion de les jouer précocement.

La récompense toutefois ne fonctionne pas isolément : ses voies s’interfacent avec les circuits des fonctions cognitives afin d’influencer la planification motrice. Les voies et connexions évoquées dans cet article montrent clairement qu’il existe deux systèmes cortico-basals ganglionnaires qui permettent  des traitements parallèles et intégrés.

Ainsi, à l’intérieur de ces structures cortico-basales ganglionnaires, se trouvent des  zones de convergence qui associent les voies de la récompense avec celles des fonctions cognitives.

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Figure 6 : trois réseaux d’intégration au travers des voies cortico-basal ganglionnaire.

1. Fibres provenant de différentes aires préfrontales qui convergent vers des sous-régions du striatum.

2. À travers l’organisation des projections striato-nigro-striatales (SNS), le striatum ventral (SV) influence le striatum dorsal

3. Les projections cortico-thalamiques non réciproques transmettent  des informations des régions liées à la récompense, via les contrôles cognitifs et moteurs.

dACC : cortex cingulaire antérieur dorsal, dPFC : cortex préfrontal dorsal, OFC : cortex orbitofrontal, vmPFC : cortex préfrontal ventromédian

Rouge : voies du vmPFC, orange foncé : voies de l’OFC, orange clair : voies du dACC, jaune : voies du dPFC, verts : sorties des aires de contrôle moteur

 

 

Informations sur l’article :

Neuropsychopharmacology. Jan 2010; 35(1): 4–26.

Suzanne N Haber et Brian Knutson

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