Médecine

Les cannabinoïdes en tant que nouvelles substances anti-inflammatoires

Par Prakash Nagarkatti, Rupal Pandey, Sadiye Amcaoglu Rieder, Venkatesh  Hegde, et Mitzi Nagarkatti

Résumé

Les cannabinoïdes renvoient à un ensemble de composés qui interagissent avec  les récepteurs aux cannabinoïdes.

 

La découverte du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) en tant que principal agent psychotrope de la marijuana, de même que l’identification des récepteurs aux cannabinoïdes et de leur ligands endogènes, ont conduit à une augmentation  des recherches en vue de la compréhension des fonction physiologiques des cannabinoïdes.

Les récepteurs cannabinoïdes incluent : le récepteur CB1 qui s’exprime de manière prédominante dans le cerveau, et le récepteur CB2 qui se trouve principalement sur les cellules du système immunitaire.

Le fait que les deux récepteurs CB1 et CB2 aient été retrouvés sur des cellules du système immunitaire conduit au fait que les cannabinoïdes joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire.

Des études récentes montrent que l’administration de THC chez des souris génétiquement modifiées induit une apoptose des lymphocytes T et des cellules dendritiques,  ce qui en résulte une immunosuppression.

De plus, plusieurs études montrent que les cannabinoïdes diminuent la production des cytokines et chimiokine et, chez certains modèles, une augmentation des lymphocytes T régulateurs  par un mécanisme de suppression de la réponse inflammatoire.

Le système endocannabinoïde est également impliqué dans l’immunorégulation. Par exemple, l’administration d’endocannabinoïdes ou la prise d’un inhibiteur d’une enzyme qui dégrade les endocannabinoïdes conduit à l’immunosuppression et  la guérison des lésions  d’organes comme le foie.

La manipulation des maladies auto-immunes et/ou l’usage de cannabinoïdes exogènes in vivo peuvent constituer un traitement contre les troubles inflammatoires.

Cet article se consacre à l’usage potentiel des cannabinoïdes en tant que nouvelle classe d’agents anti-inflammatoires utiles contre un nombre de maladies inflammatoires et auto-immunes principalement enclenchées par les lymphocytes T ou par d’autres composants du système immunitaire.

Le Cannabis, communément appelé marijuana est un produit de la plante « Cannabis sativa » et les principes actifs de la plante se regroupent sous le terme de cannabinoïdes. Pendant plusieurs siècles, la marijuana fut utilisée en tant que médecine alternative dans  de  nombreuses cultures et, récemment, ses effets bénéfiques ont été démontrés  : dans le traitement des nausées et vomissements associées à la chimiothérapie cancéreuse ; anorexie et cachexie chez des patients atteints du VIH ; dans les douleurs neuropathiques et la spasticité dans le cadre de  la sclérose en plaque (SEP).

La pharmacologie des cannabinoïdes a fait d’importantes avancées les dernières années suite à la découverte des récepteurs CB1 et CB2 aux cannabinoïdes. Ces récepteurs et leurs ligands endogènes ont fourni une excellente plateforme d’investigation des effets thérapeutiques des cannabinoïdes. Il est admis que les deux récepteurs CB1 et CB1 sont des protéines G hétéro-trimériques et qu’ils sont présents aussi bien dans le système nerveux périphérique que le système nerveux central. Cependant, le présence des récepteurs CB1 prédomine dans le SNC, surtout dans les neurones pré-synaptiques tandis que le récepteur CB2 est essentiellement exprimé chez les cellules du système immunitaire.

Les métabolites de l’acide arachidonique ont démontré des propriétés similaires aux composés présents dans la Cannabis sativa.  Ces métabolites sont donc rassemblés sous la famille des endocannabinoïdes. Ces cannabinoïdes endogènes sont  ubiquitaires et se comportent comme des ligands naturels sur les récepteurs aux cannabinoïdes présents dans les tissus mammaliens, constituant ainsi un système de signalisation lipidique que l’on appelle le système endocannabinoïde. Ce système est un important régulateur biologique tel qu’il est observé depuis les invertébrés inférieurs jusqu’au mammifères supérieurs. La famille des  endocannabinoïdes comprend non seulement les transmetteurs lipidiques mais également les enzymes en vue de la biosynthèse et la dégradation des ligands.

Les endocannabinoïdes incluent le N-arachidonoyléthanolamine, l’anandamide (AEA), le 2-arachidonylglycérol (2-AG), la N-arachydonoyldopamine, la noladine éther (2-arachidonil glycéryl éther ) et la virodhamine. L’anandamide fut découverte par Devane et al ; c’est un amide formé par l’acide arachidonique. et l’éthanolamine. L’AEA se lie aux récepteurs CB1 avec une haute affinité et imite les effets comportementaux du cannabinoïde exogène Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) quand il est injecté chez des rongeurs.  Le 2-AG fut découvert indépendamment  trois  années plus tard par Mechoulam et al,   et  Sugiura et al. Il a été démontré que le 2-AG  s’exprime en bien plus grande concentration que l’AEA. Le 2-AG  présente des affinités similaires pour les deux récepteurs CB1 et CB2, tout comme le l’AEA, mais à plus grande efficacité.  Les endocannabinoïdes dérivent de l’acide arachidonique couplée avec l’éthanolamine ou le glycérol.

Ils sont synthétisés selon les besoins depuis les précurseurs phospholipidiques qui résident dans la membrane cellulaire en réponse à une augmentation du calcium intracellulaire.

A l’intérieur des cellules, les endocannabinoïdes sont hydrolysés par catalyse par l’hydrolase des amides d’acide  gras (FAAH) qui dégrade l’AEA en acide arachidonique et éthanolamine. Le 2-AG est hydrolysé en AEA et glycérol soit par  le FAAH, soit par  la monoacyl glycérol lipase (MAGL). Les acides gras qui se lient aux protéines (FABP)  jouent un rôle important en tant que transporteur de l’AEA depuis la membrane cytoplasmique  vers le FAAH en vue de son inactivation.  Des études ont montré que le fonction pharmacologique principale. du système endocannabinoïde consiste en la neuromodulation : contrôle des fonctions motrices, cognitives et réponses émotionnelles, l’homéostasie et la motivation. Cependant, au niveau périphérique ce système est un modulateur important du système nerveux autonome,  du système immunitaire et de la micro-circulation.

 

Les cannabinoïdes sont des puissants agents anti-inflammatoire et ils exercent leurs effets à travers l’induction d’apoptose, l’inhibition de la réplication cellulaire, la diminution de la production de cytokine et  la suppression des lymphocytes T régulateurs. Dans cet article, nous présenterons une description en profondeur de ces quatre mécanismes et nous disserterons plus loin des propriétés immunosuppressives des cannabinoïdes dans le contexte de l’inflammation due aux maladies auto-immunes plus par les éléments cellulaires que humoraux du système immunitaire.

L’effet d’apoptose par les  cannabinoïdes sur les populations de cellules immunitaires

L’un des mécanismes principaux de l’immunosuppression par les cannabinoïdes est constitué par l’induction de la mort cellulaire (apoptose) dans une population de cellules du système immunitaire. Dans des conditions normales, l’apoptose  est nécessaire afin de réguler l’homéostasie: cela implique aussi bien des changements morphologiques qu’à l’échelle moléculaire. La voie externe de l’apoptose est initiée par la liaison des récepteurs de  mort de la surface membranaire, entrainant  une activation des principales caspases.

La molécule Δ9-THC et ses effets sur l’apoptose des populations de cellules du système immunitaire ont été étudié de manière intensive  : en 1998,  Zhu et al. ont démontré que, in vitro, le THC induit une apoptose des macrophages et des lymphocytes T chez la souris et le rat.  Cette étude mit en évidence également que le processus fut induit par l’activation des Bcl-2 et des capsases. Il a été difficile de démontrer in vivo les effets de la mort cellulaire  par le THC sur les cellules phagocytes, cet effet pourrait être dû à une clairance rapide des cellules phagocytes. Par conséquent, nous avons soumis à des souris C57BL/6  10mg/kg  de THC et après plusieurs intervalles de temps : 4,6,24 et 72 h, nous avons prélevé des cellules lymphocytes du thymus et de la rate des animaux.

Les cellules furent incubées pendant 12 à 24 H ex vivo […], nous avons détecté des niveaux significatifs de THC ayant entraîné une apoptose  des lymphocytes T, B et des macrophages. Nous avons également démontré que le THC provoquait un plus grand taux  d’apoptose pour les  lymphocytes matures et naïfs, comparé à des lymphocytes activés au contact d’une substance mitogène, la raison est que les lymphocytes activées ont fait baisser le taux de CB2 au niveau de la surface membranaire.

A partir des cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse (DCs), le THC provoque une apoptose grâce à la liaison des deux récepteurs CB1 et CB2 et l’activation des caspases 2,8 et 9. In vivo, l’administration de  THC diminue le nombre de DCs et réduit l’expression des MHCII par les DCs.  Par ailleurs, le THC augmente la Bcl-2 et l’activité de la caspase 1 pour les lipopolysaccharide  mature et naïf et activés par des macrophages isolés  de la cavité péritonéale de la souris.

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