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Le baclofène dans le traitement du syndrome de la dépendance au cannabis

Bruce Imbert, Nathalie Labrune, Christophe Lancon, and Nicolas Simon
Résumé

Il existe peu d’études sur l’efficacité d’agents pharmacologiques dans le traitement des symptômes de sevrage ou dans la réduction des effets de renforcement du cannabis.

Le baclofène a été proposé afin de réduire les symptômes de sevrage ainsi que les effets subjectifs du cannabis.

Nous pensons que l’utilité clinique du baclofène pour la dépendance au cannabis représente une approche raisonnable.

Mots-clefs : dépendance au cannabis, baclofène, sevrage au cannabis

Introduction

Les études documentent de manière univoque la survenue du syndrome de dépendance en démontrant que le cannabis présente des propriété de renforcement chez les primates non humain, et l’abstinence engendre un sevrage chez l’humain [Tanda and Goldberg, 2003; Fattore et al. 2008].

Ce syndrome de sevrage peut durer de une à trois semaines après l’arrêt du cannabis [Budney and Hughes, 2006]. Le risque de rechute après une période d’abstinence est significatif [Perkonigg et al. 2008].

Haney et confrères ont démontré que la prise de Delta-9-THC semble améliorer sensiblement les symptômes du sevrage au cannabis et peut diminuer les effets physiologiques et subjectifs du sevrage [Haney et al. 2010].

D’autres traitements comme la clonidine et le rimonabant ont également engendré une baisse des effets physiologiques et subjectifs, mais aucun de ces traitements n’a réussi à  soigner la dépendance au cannabis et le comportement d’auto-administration [Hart, 2005].

Les études cliniques ont examiné les différentes options de soins et en dépit de leur limitations, elles suggèrent que le traitement du sevrage au cannabis peut améliorer la chance d’une abstinence prolongée.

Cependant, il n’existe pas de traitement pharmacologiques pour la gestion du syndrome de sevrage ou la prévention de la rechute chez les patients dépendant au cannabis et les recherches cliniques relatives aux récepteurs GABA-B demeurent justifiées selon Vandrey et Haney, 2009.

Le baclofène est une agoniste du récepteur GABA-B qui a été utilisé pour le sevrage et la prévention de la rechute pour la cocaïne et l’alcool [Addolorato et al. 2006; Shoptaw et al. 2003]. Sa sureté et sa tolérance ont été confirmées dans plusieurs études  [Addolorato et al. 2002; Stallings and Schrader, 2007], la faible probabilité d’abus du baclofène doivent être considérés comme un facteur important dans le traitement pharmacologique des addictions [Addolorato et al. 2000].

Peu de données sont disponibles concernant l’usage du baclofène dans le traitement de la dépendance au cannabis. Selon nos recherches, il n’existe qu’une seule étude clinique qui associe le baclofène avec le cannabis sous des conditions de laboratoire controlées [Haney et al. 2010].

Cette étude démontre que le baclofène diminue significativement les évaluations des états de ‘high’ et l’envie de cannabis.

Il existe également une étude de cas de six patients avec dépendance au cannabis et à la nicotine qui démontre qu’une dose standard de 40mg par jour de baclofène peut réduire les signes et symptômes du sevrage au cannabis et faciliter l’abstinence [Nanjayya et al. 2010].

Dans une étude récente, Lile et collègues suggèrent que le récepteur au GABA-B pourrait être impliqué dans les comportements relatifs à la prise de cannabis [Lile et al. 2012].

Ils soulignent que le baclofène peut améliorer les effets du delta-9-THC et diminuer certains des symptômes associés au sevrage du cannabis.

Nous émettons l’hypothèse que le baclofène peut s’avérer être un traitement efficace dans la réduction des symptômes du sevrage au cannabis et de l’envie de cannabis.

Informations sur l’article  :

Bruce Imbert, Nathalie Labrune, Christophe Lancon, and Nicolas Simon

Baclofen in the management of cannabis dependence syndrome,

Therapeutic  Advances in Psychopharmacology. 2014 Feb; 4(1): 50–52.

Les circuits de la récompense : relier l’anatomie des primates et l’imagerie humaine

Par Suzanne N Haber et Brian Knutson

Résumé

Bien que de nombreuses régions cérébrales répondent à la récompense, les circuits cortico-basals ganglionnaires  se trouvent au cœur des circuits de la récompense.

Les structures clefs de ce réseau sont : le cortex cingulaire antérieur, le cortex orbito-frontal,le striatum ventral, la pallidum ventral et les neurones dopaminergiques mésencéphaliques.

De plus, d’autre structures comme le cortex préfrontal dorsal, l’amygdale, l’hippocampe, le thalamus, le noyau habénulaire latéral, et des structures spécifique du tronc cérébral telles que le noyau pédonculopontin, les noyaux du raphé, contribuent à la régulation du circuit de récompense.

La connectivité entre ces régions forment un réseau neuronal complexe qui influence différents aspects du processus de récompense. Les études de neuro-imagerie structurelles et fonctionnelles  chez l’homme montrent que la cartographie  humaine du circuit se révèlent être très proche de celles des primates.

Mots-clefs : cortex orbito-frontal, probablilité, anticipation de la récompense, échelle de récompense, substance noire, cortex préfrontal ventromédian, striatum ventral, IRMf (IRM fonctionnel), TEP (tomographie à émission de positons)

Introduction

Les expériences par Olds et Milner ont permis d’évoquer l’idée qu’il  existe un circuit de la récompense anatomiquement identifiable, grâce à la stimulation électrique sur certaines régions du cerveau chez le rat.

Un tel circuit a été mis en évidence avec la manipulation pharmacologique de ces sites, en particulier grâce à l’injection intracrânienne de substances actives (Carlezon and Wise, 1996; Carr and White, 1983; Phillips and Fibiger, 1978).

Bien que plusieurs régions cérébrales aient été impliquées  par des études d’auto-stimulation, pharmacologiques, physiologiques et comportementales, il apparaît que les neurones dopaminergiques du  noyau accumbens (NAcc) et l’aire tegmentale ventrale (ATV) sont au coeur de du circuit.

Des études récentes ont démontré que les régions  striatales et mésencéphaliques relatives à la récompense seraient plus étendues que prévu.

Ces régions comprennent le striatum ventral (SV) en entier et les neurones dopaminergiques de la substance noire (SN).

Le SV reçoit ses principales voies afférentes corticales depuis le cortex orbitofrontal (COF) et le cortex cingulaire antérieur ainsi qu’une voie d’entrée massivement dopaminergique depuis le mésencéphale.

Le SV se projette vers le pallidum ventral (PV) et l’ATV plus la SN, qui,  en retour, se projettent  vers le cortex préfrontal, via le noyau médiodorsal (MD) du thalamus.

Ce circuit fait parti intégrante  du système cortico-basal ganglionnaire.

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Figure 1 : schéma illustrant les  structures clef et les voies du circuit de la récompense. flèches rouges=afférences du cortex préfrontal ventromédian ;  flèches orange foncé  =afférences du cortex orbitofrontal ;  flèches orange claire =afférences du cortex cingulaire antérieur dorsal; flèches jaunes=afférences du cortex préfrontal dorsal ; flèches marron : autres principales connexions du circuit de la récompense. Amy=amygdale ; dACC=cortex cingulaire antérieur dorsal ; dPFC=cortex préfrontal dorsal  cortex; Hipp=hippocampe; LHb=habénula latérale ; hypo=hypothalamus; OFC= cortex orbitofrontal; PPT=noyau pédonculopontin ; S=coquille, SNc=substantia nigra, pars compacta; STN=noyau subthalamique .; Thal=thalamus; VP=pallidum  pallidum; VTA=aire tegmentale ventrale  ; vmPFC=cortex préfrontal ventromédian.

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Récompense et ganglions de la base.

Le circuit de la récompense est maintenant considéré comme intégré au réseau cortico-basal ganglionnaire.

Historiquement cependant, les ganglions de la base furent mieux connus pour leur implication dans les fonctions motrices,   selon la neuropathologie des troubles  du mouvement  et selon le fait que les voies des ganglions de la base retournent principalement vers le cortex moteur (Nauta and Mehler, 1966).

La conception de la fonction des  ganglions de la base a profondément changé les 30 dernières années, d’une fonction purement motrice ou sensori-motrice à un ensemble complexe  de fonctions  qui concernent les comportements orientés vers un but, incluant les émotions, la motivation et la cognition.

Ce point de vue émergea vers la fin de années 70 avec le développement des concepts classiques du SV et du PV.

Cette découverte ajouta une boucle fonctionelle ségrégée à travers les ganglions de la base.

Par conséquent, la démonstration anatomique de ce circuit (Haber et al, 1985; Heimer et al, 1982; Young III et al, 1984)  fournit une preuve de l’existence d’autres boucles fonctionnelles.(Alexander et al, 1990).

L’idée selon laquelle les boucles corticales comprennent les ganglions de la base fut étendue aux primates ;  ces boucles incluent plusieurs circuits parallèles et ségrégés (limbique, associatif et sensorimoteur) passant chacune par une structure des ganglions de la base. (Alexander et al, 1990; Parent and Hazrati, 1995).

Cette conception de voies fonctionnelles séparées passant par les ganglions de la base a prédominé durant les 20 dernières années.

Cependant, les comportements adaptatifs requièrent une combinaison de l’évaluation de la récompense, un apprentissage associatif, la capacité à développer un plan d’action approprié et l’inhibition des choix inappropriés, et ce sur la base des expériences.

Bien entendu, l’idée d’une interface entre la motivation et le mouvement à travers les  ganglions de la base fut développé peu après la découverte de la composante limbique des ganglions de la base (Heimer et al, 1982; Mogenson et al, 1980; Nauta, 1986).

 Ainsi, le réseau cortico-basal ganglionnaire, qui est au coeur du phénomène de récompense, ne fonctionne pas isolément (Belin and Everitt, 2008; Bevan et al, 1997; Brown et al, 1998; Draganski et al, 2008; Haber et al, 2000, 2006; Joel and Weiner, 1994; Kasanetz et al, 2008; Kolomiets et al, 2001; McFarland and Haber, 2002; Mena-Segovia et al, 2005; Percheron and Filion,1991).

Cortex préfrontal

Organisation du cortex préfrontal

De même que les neurones corticaux émettent des potentiels d’action en réponse  à un stimulus de récompense, les principales aires associées à la récompense sont  : le cortex cingulaire et le cortex orbitofrontal (COF).

Les régions impliquées peuvent être divisées en aire corticale spécifique : le cortex cingulaire antérieur  inclue les aires 24, 25 et 32 ; le cortex orbitaire quant à lui comprend les aire 11, 12, 13 et 14 (Barbas, 1992; Carmichael and Price, 1994; Fuster, 2001; Walker, 1940).

Ces régions préfrontales incluent :

1. une région caudale, sensorielle, qui comprend le cortex frontal orbitaire et le cortex de l’insula

2. le  cortex orbito-frontal rostral, qui comprend les aires 11,  13 et 32

3. les parties ventrale et médiale du  cortex préfrontal médial : le cortex préfrontal ventromédian qui incluent les  aires 11, 10 et 32 chez l’homme et le aires  24, 14 et 32 chez le singe.

Le cortex préfrontal ventromédian contient une sous-région, le cortex préfrontal médial, qui est limité aux aires 10 et 32 mais n’inclue pas le cortex orbitofrontal (aire 11) (Knutson et al, 2003).

Processus de récompense et cortex préfrontal humain

Les éudes d’imagerie métabolique par TEP (tomographie à émission de positons ou IRMf (IRM fonctionnel) montrent que les différents types de récompense peuvent solliciter l’activité corticale.

Ces découvertes suggèrent que l’exposition à une récompense primaire ( ex goût plaisant, son et vues) et secondaire (ex gains financiers) augmentent l’activité dans les régions du cortex frontal, en particulier le cortex préfrontal ventromédian (Aharon et al, 2001; Anderson et al, 2003; Blood and Zatorre, 2001; Breiter et al, 1997; Elliott et al, 2000b; Knutson et al, 2000; Kunig et al, 2000; Martin-Solch et al, 2001; O’Doherty et al, 2001; Rogers et al, 1999; Rolls et al, 2003; Small et al, 2001; Thut et al, 1997).

La région la plus associée à la récompense chez le singe renvoie est le COF (Padoa-Schioppa and Assad, 2006; Roesch and Olson, 2004; Rolls, 2000; Tremblay and Schultz, 2000; Wallis and Miller, 2003)

Plusieurs études de neuro-imagerie suggèrent que les aspects sensoriels et abstraits de le récompense impliquent le COF.

Une méta-analyse a permis de dégager deux phénomènes (Kringelbach and Rolls, 2004).

Dans un premier lieu, les récompenses de type sensoriel (ex, jus) tendent à activer les régions plus postérieures du COF tandis que les récompenses plus abstraites activent les régions plus antérieures. En second lieu, les récompenses tendent à activer les régions médiales du COF (près du gyrus rectus) tandis que les punitions activent les régions plus latérales du COF.

Les punitions, cependant inhibent souvent les réponses motrices sortantes, ce qui accroît l’activation du COF latéral (O’Doherty et al, 2003a).

Les recherches s’accordent sur le fait qu’une sous-région du cortex préfrontal  ventromédian, en particulier le cortex préfrontal médial  pourrait répondre préférentiellement à l’issue de la récompense  (Daw et al, 2006; Knutson et al, 2003).

Des régions du cortex préfrontal médial répondent également aux aspects contextuels de l’anticipation de la récompense.

Par exemple, des étude d’IRMf de valeur probale, le cortex préfrontal médial est corrélé pas seulement avec la magnitude anticipée mais également avec la probabilité d’anticipation de la récompense (Knutson et al, 2005)  (Yacubian et al, 2006).

L’activation du  cortex préfrontal médian  peut également corrélée en relation avec le fait de peser les bénéfices contre les coûts  quand les sujets évaluent les investissement risqués dans un contexte de la prise de risque financier, ce faisant par l’intégration des données entrantes à partir du striatum ventral et de l’insula.

L’activation du cortex préfrontal médian met en relation non seulement la magnitude des gains monétaires mais également leur urgence dans le contexte du décompte temporelle (Ballard and Knutson, 2009; Kable and Glimcher, 2007; McClure et al, 2004a).

Finalement, l’activation du cortex préfrontal médial est corrélée avec la valeur additionnelle du prix d’un produit dans le contexte d’un achat, cohérente avec la notion économique d’un  surplus de consommation (Knutson et al, 2007 ; Plassmann et al, 2007).

Ensemble, ces résultats suggèrent que l’activation du cortex préfrontal médial pourrait intégrer des données sur la valeur à partir des différentes dimensions de stimuli ou de stimuli différents (Blair et al, 2006).

 

Le striatum ventral

Organisation du striatum ventral

Le concept du striatum ventral fut développé à l’origine par Heimer en 1978 dans un article classique dans lequel il décrit les relations entre le noyau accumbens et le tubercule olfactif chez le rat  (Heimer, 1978).

Le lien entre l’activité du noyau accumbens et la récompense a déjà été identifié en tant que circuit de l’auto-stimulation, décrits en premier par Olds et Milner (Olds and Milner, 1954).

Depuis l’identification du striatum ventral, le concept de régions striatale associé à la récompense a évolué pour inclure cette région étendue, élargissant les frontières traditionnelles du noyau accumbens.

Cette région entière fut l’objet des études sur le renforcement et la transition entre l’usage de drogues pour une récompense et l’habitude (Bowman et al, 1996; Drevets et al, 2001; Jensen et al, 2003; Kalivas et al, 2005; Lyons et al, 1996; Parkinson et al, 2000; Schultz et al, 1992; Taha and Fields, 2006).

Chez l’homme et chez les primates non humains, le striatum ventral inclut  : le noyau accumbens et une large partie  continue entre le noyau caudé et le putamen, de la partie ventrale à la partie rostrale de la capsule interne, le tubercule olfactif, et la portion rostro-latérale de l’espace de la substance perforée adjacente  au tractus olfactif latéral.

De manière importante, les distinctions cytoarchitectoniques ou histochimiques ne permettent pas de marquer une frontière nette entre le striatum ventral et le striatum dorsal, ce qui pose une difficulté pour définir une localisation des activations en imagerie ou chez les animaux.

Peut-être que la meilleure manière cependant pour définir le striatum ventral consiste à considérer ses projections afférentes depuis les aires corticales qui gèrent différents aspects de la récompense et du traitement émotionnel, ce sont  : le cortex préfrontal ventromédian, le cortex orbitofrontal, le noyau accumbens et le lobe temporal médial, en y incluant l’amygdale.

En utilisant ces projections comme référence, le striatum ventral occupe 20% du striatum total chez les primates (Haber et al, 2006). En tant que sous-composant du striatum ventral, le terme noyau accumbens est mieux décrit par un petit secteur ventromédian du  striatum rostral, qui reçoit des entrées depuis des régions corticales spécifiques.

Projections corticales

Les projections corticostriatales forment une parcelle dense qui peut être visualisée à un faible grossissement.

Ces projections terminales sont organisées de manière topographique  (Parent and Hazroti, 1995) : le striatum dorsolatéral reçoit des entrées corticales depuis les aires sensorimotrices ; le striatum central reçoit des entrées depuis les aires corticales associatives ; le SV recoit quant à lui des entrées des aires limbiques.

Ainsi des entrées depuis le cortex préfrontal ventromédian, le COF et le noyau accumbens se projetent vers des sous-régions du SV et le cortex préfrontal dorsal se projette vers le noyau caudé (Haber et al, 1995a; Selemon and Goldman-Rakic, 1985).

Les projections focales en provenance du cortex préfrontal ventromédian est la plus limitée. Elles se concentrent à l’intérieur du noyau accumbens, incluant la coquille (partie ventrale).

Le cortex préfrontal ventromédian se projette également vers le mur médial du noyau caudé adjacent au ventricule.

Les entrées les plus denses en provenance du cortex insulaire agranulaire se termine également vers le noyau accumbens et le mur médial du noyau caudé (Chikama et al, 1997).

il existe peu d’études concernant les projections de l’aire 10 (principalement le versant médial) vers le striatum ventral. Cependant, les injections de traceur dans les aires dorsale et latérale de l’aire 10 mettent en évidence les projections vers le mur médial du noyau caudé rostral, se chevauchant avec les entrées depuis le cortex préfrontal ventromédian.

Ces données convergent vers le fait que les parties médiale et ventrale de l’aire 10 (aire qui est inclue dans le cortex préfrontal médian) se projetterai vers le noyau accumbens. Ainsi, le noyau accumbens chez les primates reçoit des entrées de l’insula partie olfactive et viscérale associative, du cortex préfrontal ventromédian et vraisemblablement de l’aire 10.

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Figure 2 : schéma illustrant les connexions du SV

Flèches bleues : entrées (afférences) , flèches grises : sorties (efférences)

Amy=amygdale ; BNST=noyau de la  strie terminale ; dACC= cortex cingulaire dorsal antérieur;  Hipp=hippocampe; hypo=hypothalamus; MD=noyau médio-dorsal du thalamus; OFC=cortex orbitofrontal ; PPT=noyau pédonculopontin; S=coquille; SNc=substantia nigra, pars compacta; STN=noyau subthalamique ; Thal=thalamus; VP=pallidum ventral; VS= striatum ventral ; VTA=aire tegmentale ventrale ; vmPFC=cortex préfrontal ventromédian.

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Les cannabinoïdes en tant que nouvelles substances anti-inflammatoires

Par Prakash Nagarkatti, Rupal Pandey, Sadiye Amcaoglu Rieder, Venkatesh  Hegde, et Mitzi Nagarkatti

Résumé

Les cannabinoïdes renvoient à un ensemble de composés qui interagissent avec  les récepteurs aux cannabinoïdes.

 

La découverte du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) en tant que principal agent psychotrope de la marijuana, de même que l’identification des récepteurs aux cannabinoïdes et de leur ligands endogènes, ont conduit à une augmentation  des recherches en vue de la compréhension des fonction physiologiques des cannabinoïdes.

Les récepteurs cannabinoïdes incluent : le récepteur CB1 qui s’exprime de manière prédominante dans le cerveau, et le récepteur CB2 qui se trouve principalement sur les cellules du système immunitaire.

Le fait que les deux récepteurs CB1 et CB2 aient été retrouvés sur des cellules du système immunitaire conduit au fait que les cannabinoïdes joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire.

Des études récentes montrent que l’administration de THC chez des souris génétiquement modifiées induit une apoptose des lymphocytes T et des cellules dendritiques,  ce qui en résulte une immunosuppression.

De plus, plusieurs études montrent que les cannabinoïdes diminuent la production des cytokines et chimiokine et, chez certains modèles, une augmentation des lymphocytes T régulateurs  par un mécanisme de suppression de la réponse inflammatoire.

Le système endocannabinoïde est également impliqué dans l’immunorégulation. Par exemple, l’administration d’endocannabinoïdes ou la prise d’un inhibiteur d’une enzyme qui dégrade les endocannabinoïdes conduit à l’immunosuppression et  la guérison des lésions  d’organes comme le foie.

La manipulation des maladies auto-immunes et/ou l’usage de cannabinoïdes exogènes in vivo peuvent constituer un traitement contre les troubles inflammatoires.

Cet article se consacre à l’usage potentiel des cannabinoïdes en tant que nouvelle classe d’agents anti-inflammatoires utiles contre un nombre de maladies inflammatoires et auto-immunes principalement enclenchées par les lymphocytes T ou par d’autres composants du système immunitaire.

Le Cannabis, communément appelé marijuana est un produit de la plante « Cannabis sativa » et les principes actifs de la plante se regroupent sous le terme de cannabinoïdes. Pendant plusieurs siècles, la marijuana fut utilisée en tant que médecine alternative dans  de  nombreuses cultures et, récemment, ses effets bénéfiques ont été démontrés  : dans le traitement des nausées et vomissements associées à la chimiothérapie cancéreuse ; anorexie et cachexie chez des patients atteints du VIH ; dans les douleurs neuropathiques et la spasticité dans le cadre de  la sclérose en plaque (SEP).

La pharmacologie des cannabinoïdes a fait d’importantes avancées les dernières années suite à la découverte des récepteurs CB1 et CB2 aux cannabinoïdes. Ces récepteurs et leurs ligands endogènes ont fourni une excellente plateforme d’investigation des effets thérapeutiques des cannabinoïdes. Il est admis que les deux récepteurs CB1 et CB1 sont des protéines G hétéro-trimériques et qu’ils sont présents aussi bien dans le système nerveux périphérique que le système nerveux central. Cependant, le présence des récepteurs CB1 prédomine dans le SNC, surtout dans les neurones pré-synaptiques tandis que le récepteur CB2 est essentiellement exprimé chez les cellules du système immunitaire.

Les métabolites de l’acide arachidonique ont démontré des propriétés similaires aux composés présents dans la Cannabis sativa.  Ces métabolites sont donc rassemblés sous la famille des endocannabinoïdes. Ces cannabinoïdes endogènes sont  ubiquitaires et se comportent comme des ligands naturels sur les récepteurs aux cannabinoïdes présents dans les tissus mammaliens, constituant ainsi un système de signalisation lipidique que l’on appelle le système endocannabinoïde. Ce système est un important régulateur biologique tel qu’il est observé depuis les invertébrés inférieurs jusqu’au mammifères supérieurs. La famille des  endocannabinoïdes comprend non seulement les transmetteurs lipidiques mais également les enzymes en vue de la biosynthèse et la dégradation des ligands.

Les endocannabinoïdes incluent le N-arachidonoyléthanolamine, l’anandamide (AEA), le 2-arachidonylglycérol (2-AG), la N-arachydonoyldopamine, la noladine éther (2-arachidonil glycéryl éther ) et la virodhamine. L’anandamide fut découverte par Devane et al ; c’est un amide formé par l’acide arachidonique. et l’éthanolamine. L’AEA se lie aux récepteurs CB1 avec une haute affinité et imite les effets comportementaux du cannabinoïde exogène Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) quand il est injecté chez des rongeurs.  Le 2-AG fut découvert indépendamment  trois  années plus tard par Mechoulam et al,   et  Sugiura et al. Il a été démontré que le 2-AG  s’exprime en bien plus grande concentration que l’AEA. Le 2-AG  présente des affinités similaires pour les deux récepteurs CB1 et CB2, tout comme le l’AEA, mais à plus grande efficacité.  Les endocannabinoïdes dérivent de l’acide arachidonique couplée avec l’éthanolamine ou le glycérol.

Ils sont synthétisés selon les besoins depuis les précurseurs phospholipidiques qui résident dans la membrane cellulaire en réponse à une augmentation du calcium intracellulaire.

A l’intérieur des cellules, les endocannabinoïdes sont hydrolysés par catalyse par l’hydrolase des amides d’acide  gras (FAAH) qui dégrade l’AEA en acide arachidonique et éthanolamine. Le 2-AG est hydrolysé en AEA et glycérol soit par  le FAAH, soit par  la monoacyl glycérol lipase (MAGL). Les acides gras qui se lient aux protéines (FABP)  jouent un rôle important en tant que transporteur de l’AEA depuis la membrane cytoplasmique  vers le FAAH en vue de son inactivation.  Des études ont montré que le fonction pharmacologique principale. du système endocannabinoïde consiste en la neuromodulation : contrôle des fonctions motrices, cognitives et réponses émotionnelles, l’homéostasie et la motivation. Cependant, au niveau périphérique ce système est un modulateur important du système nerveux autonome,  du système immunitaire et de la micro-circulation.

 

Les cannabinoïdes sont des puissants agents anti-inflammatoire et ils exercent leurs effets à travers l’induction d’apoptose, l’inhibition de la réplication cellulaire, la diminution de la production de cytokine et  la suppression des lymphocytes T régulateurs. Dans cet article, nous présenterons une description en profondeur de ces quatre mécanismes et nous disserterons plus loin des propriétés immunosuppressives des cannabinoïdes dans le contexte de l’inflammation due aux maladies auto-immunes plus par les éléments cellulaires que humoraux du système immunitaire.

L’effet d’apoptose par les  cannabinoïdes sur les populations de cellules immunitaires

L’un des mécanismes principaux de l’immunosuppression par les cannabinoïdes est constitué par l’induction de la mort cellulaire (apoptose) dans une population de cellules du système immunitaire. Dans des conditions normales, l’apoptose  est nécessaire afin de réguler l’homéostasie: cela implique aussi bien des changements morphologiques qu’à l’échelle moléculaire. La voie externe de l’apoptose est initiée par la liaison des récepteurs de  mort de la surface membranaire, entrainant  une activation des principales caspases.

La molécule Δ9-THC et ses effets sur l’apoptose des populations de cellules du système immunitaire ont été étudié de manière intensive  : en 1998,  Zhu et al. ont démontré que, in vitro, le THC induit une apoptose des macrophages et des lymphocytes T chez la souris et le rat.  Cette étude mit en évidence également que le processus fut induit par l’activation des Bcl-2 et des capsases. Il a été difficile de démontrer in vivo les effets de la mort cellulaire  par le THC sur les cellules phagocytes, cet effet pourrait être dû à une clairance rapide des cellules phagocytes. Par conséquent, nous avons soumis à des souris C57BL/6  10mg/kg  de THC et après plusieurs intervalles de temps : 4,6,24 et 72 h, nous avons prélevé des cellules lymphocytes du thymus et de la rate des animaux.

Les cellules furent incubées pendant 12 à 24 H ex vivo […], nous avons détecté des niveaux significatifs de THC ayant entraîné une apoptose  des lymphocytes T, B et des macrophages. Nous avons également démontré que le THC provoquait un plus grand taux  d’apoptose pour les  lymphocytes matures et naïfs, comparé à des lymphocytes activés au contact d’une substance mitogène, la raison est que les lymphocytes activées ont fait baisser le taux de CB2 au niveau de la surface membranaire.

A partir des cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse (DCs), le THC provoque une apoptose grâce à la liaison des deux récepteurs CB1 et CB2 et l’activation des caspases 2,8 et 9. In vivo, l’administration de  THC diminue le nombre de DCs et réduit l’expression des MHCII par les DCs.  Par ailleurs, le THC augmente la Bcl-2 et l’activité de la caspase 1 pour les lipopolysaccharide  mature et naïf et activés par des macrophages isolés  de la cavité péritonéale de la souris.

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